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随着精准治疗理念的发展，非小细胞肺癌（NSCLC）已经成为一个高度异质性的疾病，驱动基因阳性的患者从靶向治疗中得到了更理想的生存获益。靶向治疗药物百花齐放，患者有着更多更好的临床药物治疗选择。回顾2022年很多少见靶点迎来了新的突破发展，【肿瘤资讯】特邀河北医科大学第四医院丁翠敏教授为我们进行非小细胞肺癌少见靶点进展的年终盘点。
河北医科大学第四医院呼吸科
中国医教会肺部肿瘤专委会副主委
中国老年协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
河北省抗癌协会常务理事
河北省呼吸与健康学会副会长
河北省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委
河北省临床肿瘤学会肺癌专家指导委员会主委
河北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
河北省医学会呼吸分会副主委
国际呼吸杂志编委
EGFR 20ins——难题有解, 新药辈出
EGFR 20ins自2004年被第一次报道，多年来一直被认为是一个难治靶点。既往有若干小样本研究略有收获，但EGFR 20ins的治疗格局并没有改变。近年EGFR 20ins领域终于有所突破，并且有药品上市。Amivantamab和Mobocertinib都在临床研究中取得了比较理想的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS），在2021年先后获FDA批准用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的，EGFR 20ins突变NSCLC 成年患者。
在2022 ASCO会议上，CLN-081发布了治疗EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的I/IIa期研究，纳入73名后线治疗患者，在CLN-081 100mg bid治疗中取得了ORR 41%，mPFS 12个月的成绩，表现优越。
2022 ASCO上还发布了一项使用匹配调整间接比较(MAIC)比较Amivantamab和Mobocertinib的研究，二者的OS和PFS曲线基本交织在一起，证实二者在含铂化疗期间或后期进展的EGFR 20ins突变NSCLC患者的疗效相似。
另外国产药物舒沃替尼（DZD9008）在2022 WCLC上发表了三项I/II期临床多中心临床研究（WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6）的汇总分析，84 例接受舒沃替尼关键剂量 300 mg qd 治疗的患者中，ORR达到 52.4%，基线伴有脑转移的患者的ORR 为44%，舒沃替尼表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。研究纳入约30种EGFR 20ins突变亚型，均能从舒沃替尼的治疗中获益，未来舒沃替尼有很大的潜力。
ALK——钻石突变长生存还需精准再精准
ALK突变发生率不如EGFR突变，但我国患者基数大、靶向治疗疗效明确，被称为“钻石突变”。随着ALK突变患者生存期的延长，对于疾病全程管理的要求也随之提高，需要精准再精准。从最早的一代TKI，到二代、三代TKI出现，ALK TKI已经实现了三代同堂。
一代TKI克唑替尼的PFS中位PFS 10.9个月，二代TKI则将该数字不同程度地翻倍，部分已经达到了24个月以上的PFS。三代TKI的临床研究仍在进行中，中位PFS目前已经超过了3年。
塞瑞替尼在A8研究亚洲亚组中也拿到了非常优秀的数据：450mg随餐组OS、中位PFS未达到，3年OS率高达93%。并且曲线目前仍处于高位，预计该获益将会继续延续。
BRAF——靶向先行双靶带来更多获益
达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案（Dab+Tram）已经以最高级别被多个指南推荐为BRAF V600突变NSCLC的一线标准治疗，2022年3月，Dab+Tram正式获批用于治疗BRAF V600突变转移性NSCLC，目前在国内已经有3个适应症。
Dab+Tram中国注册研究是首个中国肺癌BRAF突变的前瞻性临床研究，填补了亚洲人群BRAF突变NSCLC数据空白。全线治疗ORR高达75%，优于现有其他一线治疗方案，其中1例患者达到完全缓解（5%）;14例患者部分缓解（70%）。
2022 ASCO发布了一项Dab+Tram的真实世界研究，共入组163例BRAF V600E突变晚期NSCLC患者，截至2021年6月30日，中位随访时间27.4个月（95%CI 22.2-31.9）仍有47例患者（28.2%）在治疗随访当中。44例患者一线接受Dab+Tram治疗，12个月OS率为67.4%， mPFS为18.2个月， mOS为24.1个月， ORR 82.9%，证实了Dab+Tram在真实世界中的疗效。
MET——乘风破浪卡马替尼带来新希望
MET可以说是复杂多变，可作为NSCLC的原发、继发或共同驱动基因，以跳突、过表达、扩增等多种形式参与NSCLC的发生发展。
GEOMETRY mono-1在2022 ELCC大会上更新了cohort 7数据：ORR 68.8%，mPFS达12.5个月，mOS未达到。卡马替尼在MET ex14跳突初治患者（Cohort 5b+7）中ORR达68.3%，mPFS 12.5个月，mOS 25.5个月，表现出了相对优越的疗效。
在真实世界中，卡马替尼依然一马当先。2022 ASCO大会一项真实世界回顾性研究共纳入68位MET ex14跳突NSCLC脑转移患者，在诊断为脑转移后的1L治疗中80.9%的患者接受了卡马替尼治疗，所有队列中脑转移人群一线接受卡马替尼和免疫治疗的患者，ORR分别为87.3%和27.3%，中位PFS分别为14.1个月和5.1个月，差异十分明显。
2022 WCLC发布的RECAP分析再次验证了卡马替尼的疗效及安全性，与GEOMETRY mono-1试验中招募的患者相比，RECAP分析中患者的基线条件更差，但卡马替尼在初治患者中ORR 达到68%，PFS 10.6个月。目前卡马替尼已经在美国、日本、中国香港、中国台湾、瑞士、巴西和印度等地获批。
另外，卡马替尼还在继发扩增领域联合吉非替尼和nazartinib进行了探索，继发耐药联合治疗有可能是未来研究和关注的方向。另外，Teliso-V在原发/继发MET过表达中初显疗效，MET过表达人群ORR为52.2%，期待它未来更进一步的表现。
KRAS——百花竞放 JDQ443 抛光耀眼
2022年对于KRAS突变也是百花竞放的一年。2022 ASCO上，KRYSTAL-1研究更新了队列A（经治KRAS G12C突变晚期患者）的疗效数据，Adagrasib治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的ORR达43%，mPFS达6.5个月。同时，KRYSTAL-1研究也更新了活动性未经治疗及稳定经治脑转移数据，ORR分别为32%和33%。
2022 ESMO大会上，CodeBreak 200发布了研究结果。与多西他赛相比，Sotorasib在mPFS（5.6个月vs4.5个月，p=0.002，HR=0.66）上展现出优势，但遗憾的是mOS（10.6个月vs11.3个月，p=0.53，HR=1.01）并未显著延长。
而JDQ443则在剂量爬坡的Ib/II期研究中展现出了亮眼的成绩。在2022 AACR大会上，KontRASt-01研究发布了相关数据，在推荐剂量（200mg bid）下，JDQ443拿到了57%的ORR，并且安全性良好。其中1名57岁患者，在多线治疗后五线使用200mg bid JDQ443治疗，疗效依旧显著，展现出了JDQ443的巨大潜力。
另外，GDC-6036和D-1553也在I期临床研究中初显锋芒，表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，KRAS领域未来可能会迎来更多选择。
其他少见靶点—ROS1、RET、HER2 迎来曙光
2022 WCLC更新了恩曲替尼对ROS1融合NSCLC有效性及安全性，无论是否存在基线脑转移，ORR可达63.3%-68.7%，颅内ORR约50%，初治患者疗效更佳（60.9%）。总人群和初治人群的mPFS分别为16.8个月和17.7个月，mOS分别为44.1个月和47.7个月，恩曲替尼对于ROS1融合NSCLC展现出非凡的疗效。另外，克唑替尼也更新了治疗ROS1重排肺癌的总生存期结果，ORR为70%，中位OS未达到，48个月OS率为55.0%，然而含TP53共突变的患者有较短的PFS和OS。
2022年，全球首个高选择性RET抑制剂塞普替尼在中国获批，普拉替尼在全球研究LIBRETTO-001和中国人群研究LIBRETTO-321中展现了高度的一致性，中国人群中ORR 69.2%，初治患者ORR达到87.5%。2022 ASCO大会发布的一项真实世界研究显示，mNSCLC患者使用RETi（Selpercantinib或普拉替尼）较MKIs（Cabozantanib或Vandetanib）的OS延长9个月，Selpercantinib进展后使用普拉替尼有改善预后结果的趋势，提示了RET抑制剂的使用顺序问题。目前普拉替尼治疗RET融合阳性的晚期/转移性NSCLC的一线III期研究正在进行中。
至于HER2领域，ADC药物十分值得关注。DESTINY-Lung01是一项多中心，开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估T-DXd在HER2过表达或HER2突变的不可切除和/或转移性NSCLC患者中的安全性和疗效。目前两种T-Dxd剂量均显示了一定的抗肿瘤活性，与6.4mg/kg相比，5.4mg/kg的T-DXd具有更好的安全性。期待T-Dxd在HER2过表达转移性NSCLC领域未来的进一步表现。
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