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【Lancet Haematol】高危复发难治经典HD自体HSCT后维布妥昔单抗+纳武利尤单抗巩固治疗可更好预防复发

2023年01月12日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

维布妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗新诊断的和复发难治经典HD，多数患者可获缓解，且安全性良好。这项研究中高危复发难治经典HD患者在自体HSCT后采用维布妥昔单抗+纳武利尤单抗巩固治疗，初步分析显示，曾暴露于维布妥昔单抗或PD-1阻断剂的高危复发难治经典HD，采用维布妥昔单抗+纳武利尤单抗巩固治疗预后良好。基于费用、毒性和疗效的平衡，维布妥昔单抗+纳武利尤单抗巩固治疗可能最适合高危患者预防复发。

研究背景

复发难治经典霍奇金淋巴瘤（HD）的标准治疗是挽救性治疗后进行自体造血干细胞移植（HSCT）。约一半患者HSCT后可持久缓解，但多数具有高危特征的患者仍会复发。AETHERA研究显示，高危复发难治经典HD患者自体HSCT后维布妥昔单抗巩固治疗16个周期，较安慰剂治疗可延长无进展生存（PFS）。大量研究采用维布妥昔单抗作为经典HD的初始和挽救治疗，并获批准一线治疗进展期经典HD，因此维布妥昔单抗越来越多用于自体HSCT前，但这类患者维布妥昔单抗巩固治疗作用尚不清楚，因为AETHERA研究中未纳入接受过维布妥昔单抗治疗患者。此外长时间维布妥昔单抗巩固治疗与外周神经病变相关，可能导致早期停药和生活质量下降。

经典HD表现为9p24.1染色体的改变导致H-R细胞普遍表达PD-L1和PD-L2，并在该病发病机制中发挥关键作用。复发难治经典HD采用PD-1阻断治疗安全有效，多数患者可缓解，是有效挽救性治疗的组成。复发难治经典HD患者自体HSCT后8个周期PD-1阻断巩固治疗耐受性好，预后较好。

研究方法

本项研究是一项多中心2期研究，在美国5个中心进行。患者≥18岁，为高危复发难治经典HD，ECOG 0~2，器官和骨髓功能正常。自体HSCT后30-60天开始静脉注射维布妥昔单抗（1.8mg/kg）和纳武利尤单抗（3mg/kg），第1天，21天1周期，最多8个周期。不允许纳武利尤单抗降低剂量，维布妥昔单抗剂量可降至1.2mg/kg。如果由于毒性导致一种药物停用，另一种药物可继续应用。主要终点为所有接受治疗患者的18个月PFS。

研究结果

2017年5月3日至2019年7月13日，招募59例患者，自体HSCT中位54天（IQR 46~58）后开始维布妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗，中位8个周期（8~8）。34例（58%）男性，29例（49%）完成8个周期维布妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗，45例（76%）完成至少一种药物的8个周期治疗。

中位随访29.9个月（IQR 24.6~34.8），18个月PFS率94%（95% CI 84~98）（图1）。最常见不良事件包括感觉性外周神经病变（31例[53%]）和中性粒细胞减少（25例[42%]），17例（29%）发生需要激素治疗的免疫相关不良事件。无治疗相关死亡。

图1 PFS和OS

讨论

高危复发难治经典HD自体HSCT后接受维布妥昔单抗+纳武利尤单抗巩固治疗，18个月PFS率94%，尽管该巩固治疗持时较短，但仍有较好疗效。感觉性外周神经病发生率与AETHERA相似（51%和56%），≥3级外周神经病变发生率更低。这项研究表明，患者HSCT后采用维布妥昔单抗+纳武利尤单抗巩固治疗较HSCT前采用该方案治疗发生更多的毒性作用，包括更高的需要全身激素治疗的免疫相关不良事件发生率。值得注意的是，多数患者接受过维布妥昔单抗或PD-1阻断治疗，表明这些结果适用于既往接受过免疫治疗但未进展的患者。

AETHERA研究显示，维布妥昔单抗巩固治疗与安慰剂相比，可持续改善高危复发难治经典HD的PFS，表明维布妥昔单抗巩固治疗可预防复发。这项研究中纳武利尤单抗+维布妥昔单抗联合可进一步改善预后，疗效优于包括AETHERA在内的其他研究结果。既往有研究采用PD-1单药阻断作为自体HSCT后的巩固治疗，8个周期帕博利珠单抗使得18个月PFS率82%，免疫相关毒性与这项研究相似，但治疗作用逊于维布妥昔单抗+纳武利尤单抗。

允许既往暴露于维布妥昔单抗或PD-1阻断剂的患者入组是这项研究与AETHERA研究的关键区别，帕博利珠单抗巩固治疗研究中虽允许患者曾暴露于免疫治疗，但暴露患者比例低于这项研究。目前在自体HSCT之前，患者多是在更早期接受维布妥昔单抗和PD-1阻断治疗，这使得AETHERA结果的适用性和维布妥昔单抗巩固治疗结果趋于复杂。一项回顾性研究显示，高危复发难治经典HD采用维布妥昔单抗巩固治疗疗效较好，其中70%接受过维布妥昔单抗作为挽救性治疗，既往维布妥昔单抗和PD-1阻断剂敏感的复发难治经典HD再次治疗时仍有效。这项研究良好的PFS结果支持，自体HSCT前挽救性维布妥昔单抗和/或PD-1阻断治疗有效的患者适合HSCT后采用维布妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗。

自体HSCT后维布妥昔单抗+纳武利尤单抗巩固治疗的毒性不同于其他情况，整个疗程的耐受性降低。自体HSCT后巩固治疗时的输注相关反应不常见，可能源自自体HSCT清髓化疗后的免疫抑制，需要激素治疗的免疫相关不良事件发生率更高，可能源于自体HSCT后免疫系统重构所致，但接受过PD-1阻断治疗的患者较少发生需要激素治疗的免疫相关不良事件，可能源于发生过此类事件的患者较少可能进入研究。≥3级中性粒细胞减少（30%）与AETHERA（29%）相似，高于帕博利珠单抗单药巩固治疗（10%），肺炎发生率15%，与帕博利珠单抗单药巩固治疗相似（13%），与含卡莫司汀的高剂量化疗后的肺炎发生率相似。虽然纳武利尤单抗、维布妥昔单抗和卡莫司汀都与肺炎相关，但BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和马法兰）自体HSCT后，维布妥昔单抗+纳武利尤单抗巩固治疗并未明显增加肺毒性。

59例患者中45例（76%）至少完成了维布妥昔单抗或纳武利尤单抗的8个周期治疗，但只有约一半患者完成了维布妥昔单抗+纳武利尤单抗的联合治疗。超过1/3停用维布妥昔单抗+纳武利尤单抗的患者源自就诊不方便，由于毒性作用而停用所有治疗的患者是少数。未来研究中应采用更积极的管理或更少的治疗周期可能会提高耐受性，后者还可减少经济负荷。与单独维布妥昔单抗或PD-1阻断治疗相比，维布妥昔单抗+纳武利尤单抗的优势在于可停用耐受性差药物，继续另一耐受较好药物。与帕博利珠单抗单药巩固治疗相似，维布妥昔单抗+纳武利尤单抗巩固治疗后复发肿瘤采用多光谱免疫荧光分析发现，肿瘤微环境中CD8+ T细胞的PD-1表达增加，R-S细胞的PD-L1表达增加。其他研究也显示PD-1阻断治疗后复发时PD-1和PD-L1表达增加，表明肿瘤微环境改变影响PD-1和PD-L1表达，可能是导致PD-1阻断治疗耐药的原因。

参考文献

Herrera AF, Chen L, Nieto Y, et al. Brentuximab vedotin plus nivolumab after autologous haematopoietic stem-cell transplantation for adult patients with high-risk classic Hodgkin lymPhoma: a multicentre, Phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023;10(1):e14-e23. doi:10.1016/S2352-3026(22)00318-0

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

2023年01月17日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

感谢分享，受益匪浅。

2023年01月13日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

复发难治经典HD患者自体HSCT后8个周期PD-1阻断巩固治疗耐受性好，预后较好。

2023年01月12日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

淋巴瘤的免疫治疗期待临床效果

【Lancet Haematol】 高危复发难治经典HD自体HSCT后维布妥昔单抗+纳武利尤单抗巩固治疗可更好预防复发

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