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【JNCCN】病例分享：1例罕见EML4-ALK变异肺腺癌阿来替尼治疗有效

2023年01月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

大约5%非小细胞肺癌（NSCLC）发生ALK重排，随着一代（克唑替尼）、二代（阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼）和三代（劳拉替尼）ALK抑制剂的开发和临床应用，ALK阳性NSCLC的总缓解率和无进展生存均显著提高。目前已经鉴定出20余种ALK融合变异亚型，包括不同的融合配对基因以及不同断裂点的EML4-ALK融合。不同的ALK融合对ALK-酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKIs）表现出不同的敏感性。目前只有一篇关于EML4-ALK（E6；A18）这一罕见融合的报道，该报道中48岁的男性肺腺癌患者对克唑替尼耐药。本文报道了另一例罕见的EML4-ALK（E6；A18）融合且有稳定蛋白表达的肺腺癌，患者对阿来替尼反应良好。

病例介绍

2020年3月，一位64岁女性因肩颈疼痛2个月入院，患者既往无吸烟史，无其他阳性疾病史。颈椎MRI显示C5椎体骨质破坏，考虑为转移瘤。18F-FDG PET/CT示左下肺不张，左肺门高代谢结节，提示肺癌合并阻塞性肺炎（图1A）。支气管超声引导经纤维支气管镜针吸诊断左肺门结节为肺腺癌，最终诊断为临床IV期（T2bN2bM1c）肺腺癌。进一步二代测序检查发现了EML4与ALK融合，是罕见的EML4第6外显子与ALK第18外显子融合（E6；A18）。免疫组化显示ALK阳性。既往只有一篇文献报道了一例这种罕见变异，患者克唑替尼治疗2周后死亡，提示克唑替尼耐药，预后不良。

最初给予患者2周期的培美曲塞（500mg/m²静脉注射，第1天，每3周）、卡铂（5mg/ml/min静脉注射，第1天，每3周）和贝伐珠单抗（7.5mg/kg静脉注射，第1天，每3周）治疗。胸部CT显示左下肺不张加重，伴大量胸腔积液（图1B）。患者的临床情况恶化，骨痛加重，咳嗽气短明显。2020年5月开始接受阿来替尼（600mg口服，每日2次）治疗，迅速出现临床反应，1周后咳嗽气短明显缓解，骨痛逐渐减轻，3周后停用止痛药。截至撰写本文时，患者已服用阿来替尼治疗超过9个月，2020年9月CT显示仍处于部分缓解（图1C、D）。

图1.阿来替尼治疗后的动态变化

讨论

这是首次报道罕见EML4-ALK融合（E6；A18）对阿来替尼治疗有反应。此前唯一一例EML4-ALK（E6；A18）融合病例的报告显示，患者对克唑替尼耐药，且病情进展迅速，克唑替尼治疗2周即死亡。基于此病例报告，研究者推荐化疗作为本文患者的一线治疗方案，遗憾的是化疗无效。

由于没有其他治疗选择，研究者再次关注患者的罕见ALK融合。既往的EML4-ALK（E6；A18）病例报告显示，含有外显子18跨膜区的突变体可能与EML4-ALK蛋白稳定性和对克唑替尼耐药性的差异有关。然而研究者在Sanger测序发现新的EML4-ALK融合（E6；A18）后，并未采用荧光原位杂交或免疫组化分析来验证融合基因或蛋白的表达。Chen等报道了一例肺腺癌患者，具有相同的ALK外显子18断裂点，但融合配对基因不同，为非编码配对基因（Chr2 30297612），该患者具有稳定的ALK融合蛋白表达，对克唑替尼治疗有反应。基于本文患者肿瘤细胞中ALK蛋白稳定的过表达，以及ALEX、JALEX和ALESIA研究显示阿来替尼对ALK融合肿瘤具有更好的疗效，因此给予本文患者阿来替尼治疗，1周内患者咳嗽、气短、疼痛症状缓解，8周时的影像学评估为部分缓解，9个月时仍保持良好的治疗结果。

这是第二例报道的EML4-ALK（E6；A18）融合病例，与第一例对克唑替尼耐药的EML4-ALK（E6；A18）患者不同，本文病例首次表明，阿来替尼对罕见的EML4-ALK（E6；A18）融合有效。与经典EML4-ALK融合相比，新融合（E6；A18）产生的蛋白增加了85个氨基酸，从229到314，增加区域包含12个来自内含子的氨基酸和73个来自外显子的氨基酸。类似于Chr2 30297612-ALK（Chr2：30297612，A18）融合，本病例的EML4-ALK（E6；A18）融合具有稳定的ALK融合蛋白表达，表明外显子18的跨膜结构域可能不会破坏EML4-ALK（E6；A18）蛋白结构的稳定性。事实上，EML4-ALK（E6；A18）具有完整的EML4三聚化区域，EML4的三聚化区域对于ALK的自磷酸化和活化至关重要。因此，研究者推测EML4-ALK（E6；A18）融合具有免疫组化证实的蛋白过表达时，ALK-TKI治疗可能有获益。采用Phyre2软件对新序列的二级结构预测发现，229-314区域显示为几个beta片层和一个alpha螺旋。此外，对229-314肽段区域的配体结合位点预测未显示出结合潜力。据此推测，新增加的85个氨基酸可能对融合蛋白的功能并无特别显著影响，当然还需要进一步研究来了解这种变异产生的蛋白的功能。除了本文使用的方法外，结合了RNA测序的NGS平台也可用于查询罕见融合蛋白的表达。对于EML4-ALK（E6；A18）这种罕见融合，强烈推荐联合检测以优化治疗策略。

本文报告了第二例EML4-ALK（E6；A18）肺腺癌，也是首个对ALK-TKI治疗有反应的病例。这些数据提示阿来替尼对这种罕见融合NSCLC具有治疗作用，为后续其他同类患者治疗提供了参考。

参考文献

Liu L, Hou F, Liu Y, Li W, Zhang H. A Case of Lung Adenocarcinoma Response to Alectinib Harboring a Rare EML4-ALK Variant, Exon 6 of EML4 Fused to Exon 18 of ALK. J Natl Compr Canc Netw. 2021;1-5. doi:10.6004/jnccn.2021.7077

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Jiamei

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