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癌症是如何劫持细胞代谢的？

2023年01月05日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以下内容原文发布于AACR官方博客《Cancer Research Catalyst 》, 中文内容仅做参考，请点击文末“阅读原文”，阅览原文内容。

您感觉有些迟钝，于是吃了一根香蕉，之后感觉好多了。
我们都知道，在下午的低迷时期，高卡路里的零食可以提供急需的能量，但是我们如何从A点（进食）到达B点（拥有能量）？
这就是细胞代谢发挥作用的地方。细胞代谢将我们通过食物摄取的糖转化为能量，我们的细胞可以利用这些能量来执行许多功能，比如蛋白质生产、废物处理和细胞复制。
癌细胞也需要能量，它们通过操控与正常健康细胞相同的代谢过程来产生能量。癌症劫持细胞代谢太常见了，以至于在美国癌症研究协会（AACR）会士Robert Weinberg博士和Douglas Hanahan博士于2011年发表的一篇有影响力的综述中，它被视为癌症的标志之一。今年早些时候AACR期刊《Cancer Discovery》上发表了癌症标志的最新迭代，一篇博客文章也对此进行了总结。
癌症操控细胞代谢的方式有很多。Otto Warburg于1927年发现了一种方式，即通过将癌细胞推向厌氧发酵。厌氧发酵通常仅在缺乏氧气的情况下发生，但是癌细胞甚至在有足够氧气的情况下也会发生厌氧发酵。这种现象现被称为Warburg效应，它使得癌细胞能够快速生成蛋白质、DNA和其他细胞成分，以帮助其快速增殖。
有趣的是，编码代谢酶的基因在癌症中很少发生突变，可能是由于这种突变有可能致命。反而上游蛋白（其中许多是癌症中最常见的突变蛋白）发生突变，才是代谢途径被操控的原因。比如，PI3K-mTOR和KRAS信号通路中的MYC转录因子和各种蛋白质发生致癌突变，影响关键代谢酶的下游表达。突变型KRAS还会促进细胞表面受体的表达（细胞表面受体负责对外部刺激做出反应），并上调使细胞能够回收代谢产物的通路。再比如癌症中常见的p53功能丧失，会导致糖酵解和合成代谢增加。
鉴于这些蛋白突变的普遍存在，其中一些突变蛋白成为了癌症治疗的常见靶点。PI3K、mTOR和KRAS的抑制剂已经在临床上得到了应用，靶向p53和MYC的研究也正在进行中。阻断这些关键酶的活性不仅会影响它们调控的细胞增殖途径，还可能调节下游代谢信号。

代谢改变可能使癌症逃避抗肿瘤免疫反应

除了增强肿瘤的能量产生能力之外，操控细胞代谢还可能使癌症避开抗肿瘤免疫反应。近期的研究揭示了癌症中细胞代谢和免疫活性之间的复杂关系。

线粒体掠夺者：剥夺免疫细胞的动力

线粒体作为关键代谢过程的场所，提供细胞生存和复制所需的能量。根据近期发表于《Nature Nanotechnology》杂志上的一项研究，这些微小的芸豆状细胞器太重要了，以至于一些癌症已经发展出从正常免疫细胞中窃取它们的方法。这可使癌细胞既能为自己提供能量，又能通过去除免疫细胞的能量来源来逃避抗肿瘤反应。

在这项研究中，研究人员使用显微镜观察了癌细胞和免疫细胞共培养物中荧光标记的线粒体。他们观察到癌症和免疫细胞之间形成纳米级管状结构（称为纳米管），标记的线粒体从免疫细胞单向转移到癌细胞。由于线粒体增加，来自共培养试验的癌细胞比对照细胞显示出更高的代谢活性，这表现为细胞增殖增加。相比之下，经历了线粒体丢失的免疫细胞代谢活性显著降低。

在临床前肿瘤模型中，对纳米管形成和线粒体转运的药理学抑制遏制了肿瘤的生长，并增加了细胞毒性免疫细胞的数量和活化。联合阻断线粒体转运和免疫检查点比单独抑制其一产生的抗肿瘤效应更强，这表明抑制线粒体劫持是增强对免疫疗法应答的一种潜在策略。

饮食对抗肿瘤免疫的影响

对饮食的代谢适应也会影响抗肿瘤免疫。近期发表于《Cell》杂志上的一项研究发现，高脂肪饮食引起的代谢改变促进了小鼠体内肿瘤的生长，但损害了小鼠的T细胞功能。具体而言，高脂肪饮食诱导的肥胖导致肿瘤细胞上调利用游离脂肪酸的通路，从而耗尽肿瘤微环境及其中的T细胞中的关键能量来源。对肿瘤细胞中的这种代谢重塑进行阻断增加了肿瘤微环境中的游离脂肪酸，促进了T细胞活化和抗肿瘤免疫活性，这表明调节代谢活性的干预措施可能是改善肥胖患者癌症免疫治疗疗效的一种方法。

高脂肪饮食可影响免疫系统对抗癌症的能力。

今年早些时候发表于AACR期刊《Cancer Research》杂志上的另一项研究探索了生酮饮食（高脂肪低碳水化合物的饮食）对结直肠癌免疫应答的影响。研究人员观察到，通常结直肠癌中生酮作用的活化程度较低（生酮作用是一种分解脂肪以生成酮体作为能量来源的代谢途径）。结直肠癌中较低的生酮作用活化程度，通过上调免疫抑制蛋白CXCL12削弱了抗肿瘤免疫。给予小鼠生酮饮食时，结直肠肿瘤细胞中的生酮作用恢复，CXCL12生成减少，抗肿瘤免疫细胞浸润肿瘤。此外，生酮饮食增强了小鼠体内的免疫检查点抑制，并抑制了癌细胞的迁移、侵袭和转移。总之，这些结果说明摄取生酮饮食是克服结直肠癌免疫抑制的一种潜在代谢策略。

代谢失调创造了治疗机会

我们的细胞利用复杂的代谢信号网络产生能量来支持它们的诸多功能。毫不奇怪，这些至关重要的途径在癌细胞中是失调的，从而有利于肿瘤生长和疾病进展。讽刺的是，癌症为了对自身有利而操控代谢的策略，也许反而使其容易受到治疗干预。

一个例子是，在AACR期刊《Cancer Research》上发表的一项研究中，研究人员在MYC突变的恶性肿瘤中发现了一个潜在的可操作代谢弱点。研究人员观察到突变MYC抑制TFEB，TFEB是肿瘤抑制、细胞再循环自噬途径的主要调控因子，当能量来源有限时被激活。这使得癌细胞即使在营养匮乏的微环境中也能避免自噬。然而，这种策略是有代价的：关闭自噬增加了肿瘤对能生成氨基酸的替代代谢机制的依赖（氨基酸是细胞功能所必需的分子构建模块）。作者提出这些替代机制是代谢弱点，可用现有抑制剂靶向治疗。

研究人员发现氨基酸生成的过程是MYC突变的癌症的潜在代谢弱点。

在AACR期刊《Blood Cancer Discovery》上发表并在2021年AACR年会上报告的一项研究发现了另一个代谢靶点。该研究的研究人员发现，代谢调控蛋白SIRT5是急性髓系白血病细胞存活所必不可少的。SIRT5的遗传性缺乏影响了一些代谢途径，降低了细胞增殖，促进了白血病细胞的死亡，但对正常细胞没有影响。当SIRT5的活性被NRD167（一种研究人员研发的选择性SIRT5抑制剂）抑制时，也观察到了类似的现象。

AACR期刊《Cancer Discovery》杂志发表的一篇文章总结了一些现代癌症疗法是如何利用可靶向的代谢弱点来增强这些疗法的疗效的。作者发现，以表观遗传元素为靶点的癌症疗法重新激活了基因组DNA中的反转录因子，诱导了能够耗尽细胞内能量的细胞反应。这些表观遗传调节剂所造成的能量耗竭改变了细胞产生能量的方式，从利用糖酵解来产生能量转变成利用线粒体氧化磷酸化来产生能量。通过关闭糖酵解，癌症中的Warburg效应被有效地逆转了，这限制了它们快速生成蛋白质、DNA和其他重要分子的能力。研究人员还发现，用这些表观遗传调节剂处理过的细胞越来越依赖BCL2蛋白来防止细胞死亡。因此，他们提出将表观遗传疗法与BCL2靶向药物相结合，以增强这些疗法的细胞杀伤能力，这一想法在多种肿瘤的细胞培养模型实验中得到了验证。该研究证明了对癌症疗法的代谢适应可以是潜在的治疗机会。

总之，这些研究集锦了癌症修改代谢过程的种种方式，以及它们是如何适应由外部因素引起的代谢变化的。研究人员正在不懈地研究癌症是如何劫持细胞代谢的，他们希望最终能找到新的办法来阻止疾病的发生和进展。

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责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree

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濮阳市安阳地区医院 | 肿瘤内科

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戴红

首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤科

研究人员正在不懈地研究癌症是如何劫持细胞代谢的，他们希望最终能找到新的办法来阻止疾病的发生和进展。