除极早期小细胞肺癌 (SCLC) 外，通常不建议进行手术；然而，仍有意外切除的情况。在意外切除后，辅助挽救治疗被广泛提供，但支持其使用的证据有限。本文介绍一项探索这些意外切除的SCLC病例的适当辅助治疗的研究。
研究背景
目前建议仅T1-2N0M0或Ⅰ期SCLC病例接受手术切除；然而，临床上相当数量的N1或N2淋巴结转移SCLC患者最终接受手术切除，这可能部分归因于一些患者当决定手术切除时，最初假定为非小细胞肺癌 (NSCLC)、肺转移性疾病或其他疾病，在切除后才偶然诊断为SCLC。
未经化疗的手术已被证明对SCLC患者没有益处。因此，辅助治疗作为一种挽救治疗，可能会改善意外切除的SCLC患者的生存期。然而，对接受切除（有目的和偶然）的SCLC患者进行适当的辅助治疗的疗效尚不清楚。
根据ESMO指南，对于接受完全手术切除(R0)的pT1-2N1患者推荐辅助化疗，而对于N2患者推荐辅助化放疗。根据NCCN指南，辅助放化疗被推荐用于N1和N2患者，尽管支持这一建议的数据很少。综上所述，N1-2病例采用适当的辅助治疗仍存在争议，有待进一步研究。NCCN和ACCP指南建议，对于T1–2N0（Ⅰ期）切除的SCLC患者，建议进行辅助化疗。
本研究旨在评价意外切除的SCLC患者的结局，以探索挽救性辅助治疗的使用，按是否存在 (pN0) 或存在 (pN1–2) 病理性淋巴结转移分层。研究者假设辅助化疗和/或辅助放化疗可以改善意外切除后患者的生存率。
研究方法
将2005年1月至2014年12月在上海市肺科医院术后偶然诊断为SCLC的患者纳入本研究。主要结局是总生存期（OS）。根据患者接受的辅助治疗类型将其分为不同组，并按其病理淋巴结状态分层。采用Kaplan-Meier分析和Cox回归分析对患者的生存期进行分析。
研究结果
本研究共纳入161例患者，103例 (64.0%) 患者接受辅助化疗，13例 (8.1%) 接受辅助放化疗，9例 (5.6%) 接受辅助化疗和预防性头颅照射 (PCI)，1例 (0.6%) 接受辅助放化疗和PCI，而其余35例 (21.7%) 接受单纯手术。在接受辅助治疗的患者中，与未接受辅助治疗的患者相比，诊断前有症状的比例更高 (63.3%vs.81.8%，P = 0.041)。
整个队列的OS
中位随访时间33.6个月。整个队列的中位OS为36.6个月（95%CI：28.5-44.8个月），5年OS率为36.5%。病理I、II和III期患者的中位生存时间 (MST)和5年OS率分别为“未达到”和53.6%、39.1个月和40.8%以及20.7个月和22.2%（对数秩P < 0.001）。
pN0病例中不同类型辅助治疗的比较
在70例偶然诊断的pN0 SCLC患者中，45例 (64.3%) 接受了辅助化疗，19例 (27.1%) 接受了单纯手术，其余6例 (8.6%) 患者接受了辅助化疗+ PCI。Kaplan-Meier分析显示，联合化疗的OS优于单独手术 [中位OS：未达到vs. 30.9(95%CI：11.0–56.7)个月；5年OS率：61.7%vs. 35.1%；对数秩P = 0.037；见图1]。校正年龄、术后并发症、合并症、手术方法和手术切缘后，多变量Cox回归分析显示，联合化疗的死亡风险低于单独手术（HR：0.373，95%CI：0.141-0.985）。
图1.接受单独手术或联合化疗的意外切除pN0 SCLC患者的OS
pN1–2病例中不同类型辅助治疗的比较
在91例偶然诊断的病理阳性淋巴结(pN1–2) 患者中，58例 (63.7%) 接受了辅助化疗，13例(14.3%)接受了辅助放化疗，16例(17.6%)患者接受了单独手术，另外4例(4.4%)患者接受了其他类型的辅助治疗（3例接受了辅助化疗+ PCI，1例接受了辅助放化疗 + PCI）。当比较接受辅助化疗、辅助放化疗和单纯手术患者的生存期时，Kaplan-Meier分析显示辅助放化疗与最长生存期相关[中位OS：69.1(95%CI：5.5-132.8)个月；5年OS：59.4%；见图2]。辅助化疗没有获得比单独手术更好的生存率[中位OS：18.7(95%CI：14.6-22.9) vs25.4(95%CI：5.8-44.9) 月；5年OS：15.3%vs6.0%；对数秩检验P = 0.848]。校正手术切缘、症状、病房特征和偏侧性后，多变量Cox回归分析显示，与单独手术相比，辅助放化疗与死亡风险降低相关 (HR：0.279，95%CI：0.102-0.761)，而辅助化疗与死亡风险降低无关(HR：0.869，95%CI：0.459-1.645)。
图2.接受单独手术、联合化疗或联合放化疗的意外切除pN1/2 SCLC患者的OS
研究结论
对于偶然接受手术切除并在切除后被诊断为局限性SCLC的患者，应提供辅助治疗作为挽救治疗。对于意外切除的pN0 SCLC患者，切除后应考虑辅助化疗。对于pN1/2病例，在本研究的队列中，与单纯手术相比，联合化疗并不能改善OS，这些患者应接受辅助放化疗。
讨论
在这项单机构回顾性研究中，研究者评价了辅助治疗在偶然接受完全手术切除的SCLC患者中的作用。对于pN0患者，联合化疗的OS显著优于单独手术。对于pN1–2患者，辅助放化疗的OS长于单纯手术或辅助化疗，而辅助化疗的OS并不优于单纯手术。
只有约5%的SCLC病例被认为是手术可切除的，由于可切除SCLC病例罕见，尚未进行比较 SCLC患者单独手术、联合化疗和联合放化疗的前瞻性研究。最近，2项研究分别评价了pT1–2N0和N1–2病例的最佳辅助治疗。
Yang等人基于NCDB进行的唯一一项评价辅助治疗在接受切除的pT1–2N0M0 SCLC患者中作用的研究，发现与单纯手术相比，辅助化疗与更好的生存率相关（MST 59.8 vs. 42.1；5年OS：50.0%vs. 40.4%）。该结果为目前的NCCN指南提供了支持，该指南也推荐T1-2N0M0 SCLC患者切除后进行辅助化疗。然而，该研究在手术并发症和复发方面的信息有限。在本研究中，发现切除的pN0患者在切除后从辅助化疗中获益，5年生存率为63.2%。多变量Cox模型显示，联合化疗是接受切除的pN0患者的独立预后因素。本单机构结果，包括手术并发症、肺功能和复发信息，验证并证实了Yang等人的结论。
在Urushiyama等人开展的一项使用日本诊断程序组合(DPC)数据库的回顾性研究中，在切除的N1–2 SCLC患者中比较了辅助化疗和辅助放化疗。中位无复发生存期(RFS)辅助化疗组为1146天，辅助放化疗组为873天。在单变量分析中，联合化疗患者的RFS著长于联合放化疗患者。然而，在多变量分析中，辅助放化疗组和辅助化疗组的RFS没有显著差异 (HR：1.29；95%CI：0.91–1.84)。在Urushiyama的研究中，如果患者在复发前转院或回家，则无法记录复发，限制了结果的有效性。由于未记录参与DPC数据库的医院以外医院的死亡，该研究中OS结果不可用。
Wong等人使用NCDB的另一项研究报告称，术后放疗(PORT) 显著改善了病理性N2 SCLC患者的5年OS 率，从18.6%改善至29.0%，但未改善病理性N1 SCLC患者的生存期。在本研究中，44.9%的无PORT组患者未接受化疗，而PORT组仅3.8%的患者未接受化疗；无PORT 组的生存率低可能是由于未接受化疗的患者比例较高。在多变量分析中，PORT在N2疾病中的优势保留了其意义；然而，单独手术、联合化疗和联合放化疗的正式比较可能仍然是必要的。
据悉，本研究是首次比较单纯手术、辅助化疗和辅助放化疗治疗意外切除的pN1–2 SCLC患者的研究。研究者发现，与单独手术或联合化疗相比，联合放化疗显著改善了OS。该研究结果支持NCCN指南的建议，即对病理阳性淋巴结患者使用辅助治疗。此外，还发现对于偶然切除的pN1–2 SCLC病例，与单纯手术相比，联合化疗并不能改善OS，这是首次报道这样的发现。
Kai-Qi Jin,Xiao-Gang Liu,Yan-Hua Guo,et al.Adjuvant Treatment for Patients With Incidentally Resected Limited Disease Small Cell Lung Cancer.Transl Lung Cancer Res. 2022;11(9):1951-1960.
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