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【医诺学院】赵军教授：达拉非尼+曲美替尼双靶治疗BRAF V600突变晚期NSCLC疗效显著，安全性管理流程全面梳理

2022年12月27日

整理：肿瘤资讯

*以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。

自靶向治疗面世，非小细胞肺癌患者的治疗方案日新月异地发展着，患者获益也在不断更新。近年来，少见靶点受到了更多的关注，BRAF突变NSCLC就是其中之一。达拉非尼联合曲美替尼双靶方案治疗BRAF V600突变晚期NSCLC疗效显著，给患者带来获益的同时也安全可控。为了使临床医生更好地管理患者，了解达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，【肿瘤资讯】邀请北京大学肿瘤医院赵军教授为我们剖析双靶治疗的疗效和安全性，并分享常见不良反应的管理原则。

赵军教授

主任医师、副教授、硕导

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任
胸部肿瘤内一科副主任、肿瘤内科教研室主任、伦理委员会副主任委员
京西肿瘤医院肿瘤内科主任
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委；肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家；Chinese Journal of Cancer Research审稿专家

双靶点更全面抑制MAPK上下游通路

赵军教授：在课程的开始，首先向大家介绍达拉非尼联合曲美替尼的作用机制和用法用量。BRAF是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的一部分，对调节细胞的生长，增殖和存活至关重要。BRAF突变能持续激活MAPK信号通路从而促进肿瘤细胞的生长、生存和增殖。研究最多的激活BRAF突变发生在V600位置，它会导致BRAF的组成性激活以及MEK和ERK的下游激活。根据文献报道，BRAF突变在不同肿瘤中的发生概率不同，黑色素瘤中大概有50%的患者会发生BRAF突变，间变性甲状腺癌（ATC）中的突变率约为25%，在非小细胞肺癌（NSCLC）中约为2–8％。

达拉非尼联合曲美替尼可以说是一个双靶点方案，达拉非尼是BRAF抑制剂，而曲美替尼是MEK1/2抑制剂，通过双重阻断，更全面抑制MAPK上下游通路，从而达到抑制肿瘤的作用。在最佳剂量和服用方式方面，达拉非尼最佳剂量是150mg每日2次，而曲美替尼最佳剂量是2mg每日1次。因为和饮食共同服用会降低生物利用度，所以达拉非尼和曲美替尼均建议空腹口服。全剂量给药可以达到最高的血药浓度，从而获得最显著的疗效获益。

双靶治疗疗效显著，AE谱与单靶基本相似

赵军教授：在达拉非尼联合曲美替尼的全球注册研究BRF113928中可以看到，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的ORR达到64%，中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月。该研究也更新了随访至少5年以后的疗效数据，可以看到一线使用双靶治疗的5年生存率达22%。双靶在中国的注册临床研究一共入组了20例初治或经治的BRAF V600突变晚期NSCLC患者，全线治疗ORR高达75%，高于既往全球注册研究数据，提示双靶方案在中国人群中可能具有更优的临床获益。

在安全性方面，双靶治疗与单靶的整体不良反应谱是相似的，发生率超过20%以上的AE主要包括发热、恶心呕吐、腹泻等胃肠道不良反应以及皮疹等。双靶对比单靶治疗，大部分的任何级别或者3-4级的AE发生率基本相当，发热和胃肠道不良反应的发生率有所增加，但3-4级AE发生率和单靶相似，而皮肤相关的不良反应（如角化过度、皮肤乳头状瘤）是明显减少的。双靶治疗AE通常发生在治疗的前3个月，随着治疗时间延长，所有的AE发生率都会显著下降。

双靶治疗的安全性管理整体原则和剂量调整方法

赵军教授：首先，在开始治疗前要进行充分的患者教育。患者应理解双靶治疗的意图、治疗剂量和时间、药物和饮食之间的关系等等。另外要告诉患者常见的不良反应和潜在的严重不良反应，以及相应的处理方式。在治疗过程中，应该定期监测药物的疗效和毒性。建议每8-12周进行1次影像学检查，每4-6周进行血常规和肝肾功能检查，每12周可以通过PET/CT或者CT监测治疗后的反应。如果患者能够很好地耐受持续治疗，监测间隔可以慢慢延长。对于有基础心脏病的患者，还应注意患者的心肌损伤标志物和超声心动图的检查。对于有视网膜静脉阻塞或显著视网膜病变的患者，我们推荐每个月要进行眼底检查。绝大部分AE依据双药同调的原则，极少有AE仅调两药其一。只需调整达拉非尼剂量的相关AE包括葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤。只需调整曲美替尼剂量的相关AE包括视网膜静脉闭塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）、间质性肺疾病/肺部炎症和单纯性静脉血栓栓塞。

根据AE的严重程度，相应的调整也有所不同。当发生了1级或者可耐受的2级AE时，可以继续治疗，进行临床监测。当发生了不可耐受的2级AE或3级AE时，应中断治疗，直到毒性降低为1级或以下。重启治疗时，应考虑将药物剂量降低一个等级。而发生4级AE时，则应永久性停用药物，或中断治疗直到毒性降低至1级或以下，重启治疗时应考虑将药物剂量降低一个等级。

达拉非尼的起始剂量是150mg每日2次，需要降低剂量时可先降低为100mg每日2次，仍需减少时以25mg为单位递减，最低减少到50mg每日2次。对于曲美替尼，应该以0.5mg为单位递减，最低可以减少到1mg每日1次。不建议低于最低剂量使用达拉非尼或曲美替尼。

发热的管理

赵军教授：另外，双靶治疗最常见的AE就是发热，2021年ASCO COMBI-APlus研究更新了发热管理流程。当出现体温≥ 38°C、畏寒/寒颤/盗汗、流感样症状中任一症状的时候，均提示发热综合征。目前发热的机制尚不明确，可能和促炎细胞因子（包括IL-1β和IL-6）表达上调有关。双靶治疗发热的特点为：1.首次发热出现的中位时间约为治疗开始后的第27天，90%以上患者为1-2级发热；2.多数患者发热次数为1-2次，约有47.1%患者发热次数大于等于3次；3.发热可管可控，98.4%以上发热患者经处理可完全恢复。

当患者体温≥38℃或出现发热综合征时，应马上停止双靶治疗并建议口服退热药物，可以选择的方案包括非甾体抗炎药物、对乙酰氨基酚等等，在患者退热后仍建议继续用药3天后再停止退热治疗。一旦患者体温降到38℃以下而且持续时间超过24小时，我们可以恢复起始的双靶服药剂量。如果患者体温没有恢复，则应进行进一步实验室检查，评估是否其他原因引起发热。如果患者再次出现发热并考虑与双靶治疗有关，口服退热药干预无效时，医生可根据患者情况选择启动激素治疗或降低双靶剂量。具体方案应根据患者情况进行评估，可以选择的激素治疗方案包括泼尼松10mg每天，至少用药5天。如果患者4周后发热症状仍未改善至1级或者以下，则应考虑停药。

皮疹和疲劳的处理原则

赵军教授：在BRF113928研究中，1-2级皮疹的发生率为19%，3-4级皮疹的发生率为2%到3%，临床的表现主要是斑丘疹和痤疮样皮疹，还有可能表现为脂膜炎和手足综合征。对于斑丘疹可以给予对症处理，包括每日2次保湿或者是外用激素或抗组胺类药物。对于痤疮样皮疹，可以采用外用或者口服抗生素治疗。对于脂膜炎可以启动激素或者非甾体抗炎药物维持治疗。出现手足综合征则应首先提醒患者避免刺激和压迫皮肤，可以考虑含有尿素或者水杨酸类的外用药物，有炎症表现的时候可以考虑使用含激素的外用药物。对于皮肤相关AE，日常生活显著受限时应中断治疗3周，直到毒性降低为1级或以下。重启治疗时，应考虑将药物剂量降低一个等级。如毒性未下降，则应该永久停药。

双靶治疗的患者也有可能出现疲劳的不良反应。出现大于等于3级的严重疲劳患者可以采取间断药物治疗，一周内用药5天停药2天，或者减少药物剂量，干预措施无效时可以给予小剂量的激素治疗。

MCC号TML22121638有效期2023-12-27，资料过期，视同作废。

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责任编辑：Cheron
排版编辑：Lillian