赵宇倩, 戴毅, 党乐, 等. 适合中国人群的宫颈癌筛查技术和效果评价的真实世界研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2018, 40(10):764-771.
DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2018.10.008
目的
评价在我国不同经济水平地区的真实医疗条件中宫颈癌及癌前病变筛查干预技术的应用和效果。
方法
2015—2018年全国21家医院开展宫颈癌人群筛查技术的应用和效果评价。按照地理位置将全国分为7个大区，采用多阶段抽样方法每区选取2～4个两癌(宫颈癌和乳腺癌)检查项目点，基层筛查点在上级医院的指导下对临床检测指标进行评价。农村地区女性采用细胞学、人乳头状瘤病毒(HPV)检测或肉眼观察初筛，细胞学或肉眼观察初筛阳性女性直接行阴道镜检查；HPV检测初筛阳性女性行细胞学或肉眼观察分流，或直接行阴道镜检查。城市地区女性采用细胞学或HPV检测，细胞学或HPV16/18型初筛阳性女性直接行阴道镜检查，其他高危型HPV阳性行液基细胞学分流或直接阴道镜检查。入组女性在第3年采用基线的初筛技术联合筛查，阳性女性行阴道镜检查。比较各初筛组人群的筛查阳性率、人群阴道镜转诊率和宫颈鳞状上皮内瘤样病变2级及以上(CIN2＋)病变检出率。
结果
基线筛查中共入组63931人。11个农村筛查点共33823人，其中HPV组15577人，醋酸碘染肉眼观察法(VIA/VILI)组11157人，液基细胞学组7089人。10个城市筛查点共30108人，其中液基细胞学组9907人，HPV检测组20201人。城市和农村地区HPV阳性率分别为9.34%和12.53%，城市和农村地区细胞学异常率分别为5.63%和4.24%，农村人群VIA/VILI的初筛阳性率为12.25%。基线筛查中人群CIN2＋病变检出率为0.56%，城市和农村地区HPV组的检出率均高于液基细胞学组(均P<0.05)。
结论
各个项目点均按预期完成了基线筛查任务，农村女性的HPV感染率高于城市地区。基线筛查中，采用HPV初筛对CIN2＋病变的检出优于液基细胞学。真实条件下的宫颈癌筛查效果评价为我国卫生决策者在不同地区推进宫颈癌防控工作提供证据。
【关键词】宫颈肿瘤；宫颈癌及癌前病变；人群筛查；真实世界研究
据国家癌症中心肿瘤登记数据估算，2015年我国女性宫颈癌新发病例近10万。流行病学证据显示，在已经建立成熟筛查系统的发达国家中，宫颈癌的发病率和死亡率均大幅度下降。为进行宫颈癌人群防控，采用宫颈细胞学巴氏涂片或醋酸碘染肉眼观察法(visual inspection via acetic acid or lugol′s iodine, VIA/VILI)初筛，如果为阳性，转诊阴道镜。我国政府于2009年启动两癌(宫颈癌和乳腺癌)检查项目，3年内为1000万例农村女性进行宫颈癌筛查。2012—2015年，该项目扩大到每年筛查1000万例。首轮筛查暴露出部分地区技术人员缺乏足够的培训等问题。如何在基础硬件条件较差、严格培训的专业人员不足等现实条件下，提高筛查效率是我国宫颈癌筛查面临的问题。高危型人乳头状瘤病毒(high-risk human papillomavirus, HR-HPV)持续感染是造成宫颈癌的必要因素，人乳头状瘤病毒(human papillomavirus, HPV)检测是目前得到国内外公认的发现宫颈癌和癌前病变的有效手段，其灵敏度和阴性预测值高、可重复性好、可延长筛查间隔，是宫颈癌筛查从细胞形态学检测向分子生物学检测的革命性转变。我国在宫颈癌人群筛查领域中有杰出的科研成果，也有成熟的示范基地，但对全国人群筛查来说，还缺乏足够的数据资料。
真实世界研究是指在真实临床、社区或家庭环境下，获取多种数据，评价某种措施对健康真实影响的研究。对人群筛查来说，现实条件下卫生服务人员的技术水平、人群管理水平、不同人群对筛查技术的接受度、筛查意愿和筛查技术本身的准确性等因素均会对大规模人群筛查的效果产生影响。真实世界研究旨在获得更符合实际的证据，使研究结果更易转化到实践中。对不同筛查方法在卫生资源不等的地区进行真实世界的大样本人群筛查研究和综合评价至关重要。本研究由中国医学科学院北京协和医院和中国医学科学院肿瘤医院联合全国共21家三级甲等医院，共同承担国家公益性行业专项，评价在大规模人群筛查项目引入HPV检测技术的真实效果。
一、样本量计算
以初筛阳性率和宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)2级及以上(CIN2＋)的检出率为主要评价指标，假设在基层实际筛查中，HPV检测方法的检出率分别与细胞学和VIA/VILI筛查方法的检出率差异有统计学意义，根据两癌检查项目首轮数据和前期预实验的结果，多重检验调整检验水准α＝0.025，在检验效能为90%的条件下，预计随访率为80%，采用率的比较样本量计算公式计算所得各组样本量为20019人，总样本量为6.3万人。
二、研究对象
纳入标准：(1)年龄为35～64岁妇女；(2)无宫颈癌疾病史，宫颈完整；(3)无临床怀孕可疑症状；(4)理解研究程序，自愿参与筛查。本研究经北京协和医院伦理委员会批准(批号为S-705)，筛查对象均签署知情同意书。
三、研究方法
1．抽样方法：
按地理位置全国分为7个地区(东北、华北、西北、华中、华东、华南、西南)。结合全国肿瘤登记数据，考虑人群宫颈癌发病水平情况，每个地区通过方便抽样抽取2～4个项目点，采用多阶段抽样方法，共抽取农村项目点11个，城市项目点10个。在每个选定的项目点采用整群抽样方法纳入3000例女性。
2．筛查方法：
各项目点的3000例女性在基线筛查时进行随机化分组，第1年各组采用不同初筛和分流方法。项目组设计可产生随机数字进行分组的数据库，经济水平较差的农村点按照1∶1∶1的比例经完全随机化法分组后，采用细胞学、VIA/VILI或careHPV检测进行初筛；经济水平较好的城市点按照1∶2的比例完全随机化法分组后，采用细胞学、可分型的cobas 4800 HPV或全分型HPV检测技术进行初筛。第3年采用多种方法联合对入组女性进行再次筛查，由基层单位技术人员进行临床检查和检测。研究流程图见图1、图2。
3．检测技术：
(1)细胞学检测：为提高细胞学检查质量，统一采用液基细胞学PreservCyt保存液(美国Hologic公司)。由基层医师操作，包括取材、涂片、固定、染色。采用2001年Bethesda分类系统报告，以未明确意义的非典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance, ASC-US)为临界值，≥ASC-US的女性行阴道镜检查。(2)VIA/VILI检测：由当地医师操作，涂抹5%的醋酸溶液于宫颈表面，1 min后在白炽灯光下观察。VIA检查正常者行VILI检查，VIA/VILI检查异常者行阴道镜检查。(3)HPV检测：经济水平较差的地区采用价格便宜、快速、操作简单、对检测条件要求较低的careHPV检测(德国Qiagen公司)，经济水平较好的地区采用可进行高危型HPV分型的cobas 4800(瑞士Roche公司)或全分型检测(中国上海之江生物科技股份有限公司)。当地医师进行采样，经过培训的当地技术人员进行检测，HPV阳性女性行细胞学、VIA/VILI分流或直接阴道镜检查。(4)阴道镜检查：由当地医师完成。阴道镜检查不满意时，进行宫颈管搔刮术(endocervicalcurettage, ECC)；阴道镜检查满意时，如发现可疑病变，则进行活检；细胞学结果为非典型腺细胞(atypical glandular cells, AGC)、非典型鳞状细胞不除外高度病变(atypical squamous cells，cannot rule out a high grade lesion, ASC-H)或≥高度鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)时，同时行ECC。(5)病理检测：阴性或CIN1女性随访观察，CIN2＋女性应进行治疗。为保证临床研究诊断的准确性，由项目点医院医师制片，当地病理医师诊断后由上级医院病理专家复核。诊断不一致时以病理专家诊断结果为准。
4．研究量表设计：
制订调查问卷和临床检查表格，邀请流行病学、妇产科学、细胞学、组织学和实验室检测专家进行讨论，结合预实验调查后进行修改并定稿。量表内容包括筛查对象的基本信息、人口学信息、主要危险因素、疾病史、临床检查结果和临床检测结果等信息。
5．质量控制：
基层筛查单位匹配当地高水平的负责单位进行指导。项目组制订统一的执行方案、操作手册、调查问卷等文件，负责单位对基层单位的细胞学和病理学诊断进行质量控制。基层单位诊断为阳性的细胞学片以及随机抽取10%的阴性片由上级负责单位复核，组织病理学由当地医师首次诊断，首诊阳性病例和随机抽取20%诊断为阴性的标本由负责单位复核。
四、统计学方法
采用SPSS软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ2检验，检验水准α＝0.05。
1．基线筛查任务完成情况：
基线筛查中，21个筛查点均完成入组，共入组63931人，完成率为101.48%(63931/63000)。11个农村筛查点共入组33823人，其中HPV组15577人，VIA/VILI组11157人，细胞学组7089人(4个筛查点无法行细胞学检查，按照1∶2的比例分为VIA/VILI组或HPV检测组)。10个城市筛查点共入组30108人，其中细胞学组9907人，HPV检测组20201人。阴道镜检查随访情况见表1，总体随访情况较好，城市地区各组的阴道镜检查随访率稍低于农村地区。
2．不同地区各组筛查情况：
城市地区女性人群的HPV阳性率为9.34%，低于农村地区的12.53%；城市地区女性人群的细胞学异常率为5.63%，高于农村地区的4.24%；农村地区VIA/VILI组筛查的初筛阳性率为12.25%。初筛阳性人群经分流后，农村地区女性人群阴道镜检查随访率为87.83%，城市地区女性人群为79.90%。基线筛查中女性人群CIN2＋病变检出率为0.56%。城市地区HPV组的CIN2＋病变检出率(0.70%)高于细胞学(0.38%)，差异有统计学意义(χ2＝11.119，P＝0.001)；农村地区HPV组的CIN2＋病变检出率(0.61%)高于细胞学(0.37%)，差异有统计学意义(χ2＝5.423，P＝0.02)。农村地区VIA/VILI组的CIN2＋病变检出率与细胞学组和HPV组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。
从本研究基线入组情况来看，基层筛查点均顺利完成了基线任务。相较于首轮国家两癌筛查公布的数据，本研究中基线筛查CIN2＋病变的检出率达到了首轮两癌筛查报道全国水平的4倍。经过首轮国家两癌筛查的能力建设，参与本研究的各个基层筛查点均积累了一定经验，具备基本的宫颈癌筛查技术水平。无论是城市还是农村，HPV检测组的CIN2＋病变检出率均高于传统的筛查技术。
宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，世界卫生组织国际癌症研究署(World Health Organization/International Agency of Research on Cancer，WHO/IARC)估计，2012年全世界约有53万宫颈癌新发病例，占所有女性肿瘤的12%，死亡病例达27.5万。85 %的发病和死亡病例均发生在发展中国家，宫颈癌患者的发病年龄较轻。WHO建议在全球开展宫颈癌筛查和早诊早治，在美国、英国和瑞典等发达国家，宫颈癌发病率和死亡率在开展筛查后呈大幅度下降。说明有组织地进行全国性宫颈癌筛查，及时发现并早期处理宫颈高度病变和早期癌，可有效降低宫颈癌的死亡率。
1．成熟的宫颈癌筛查技术：
细胞学是最早采用的宫颈癌筛查技术，可有效地发现早期宫颈癌。传统巴氏涂片由妇科医师应用宫颈刮板或宫颈刷收集脱落细胞，其准确性受到许多因素影响。在发展中国家或地区，巴氏涂片的灵敏度仅为30%～40%。液基细胞学检查技术改进了取材和制片技术，大大降低了巴氏涂片的不满意率。受经济水平、卫生服务人员等限制，发展中国家往往难以建立以细胞学为基础的宫颈癌筛查体系。WHO推荐，在经济不发达地区采用简单易行、成本低、易于掌握的VIA/VILI作为宫颈癌筛查方法，提倡即查即治原则。IARC在印度和非洲开展的多中心研究显示，VIA的灵敏度为56.1%～93.9%，特异度为74.2%～93.8%。而VIA在中国人群筛查中，灵敏度为40%～70%。在我国两癌筛查工作中，经济条件较差的地区可选用VIA进行初筛。本研究显示，与传统细胞学比较，VIA/VILI的检出率较高，但低于HPV组；而阴道镜检查应随访率为细胞学的3倍，提示在基层筛查中，假阳性率不可忽视，应加大培训力度，避免卫生资源的浪费。
以HPV检测为基础的分子诊断技术的快速发展，使宫颈癌筛查实现了由形态学向分子生物学检测的革命性改变。有研究显示，由临床医师采样，HPV检测筛查CIN2＋病变的灵敏度和特异度分别高达97.6%和84.8%。成熟的HPV检测方法作为宫颈癌初筛，灵敏度可达90%以上。因此，HPV检测方法具有客观、短时间内可获得结果、易于重复等优势。
为缩小发达国家和发展中国家宫颈癌防治方面的差距，中国研究团队成功研发简单、快速、准确、安全、低成本的careHPV检测，其筛查CIN2＋病变的灵敏度和特异度分别为90%和84.2%，其有望成为资源贫乏地区公共卫生子宫颈癌预防计划中可负担的宫颈癌初筛方法。在全球其他发展中国家和地区，例如卢旺达、印度、不丹等地区人群中，同样证实该技术的有效性和可行性。
美国食品药品管理局批准体外测试HPV分型检测系统cobas 4800用于宫颈癌初筛，可检测14种高危HPV亚型，特异性地鉴别高风险HPV16/18亚型，也可监测其他HPV高危亚型，更好地区分HPV感染者的近期和远期风险。国产HPV检测和分型技术也纷纷面世，宫颈癌筛查方法不断突破，尤其是各种新型HPV筛查方法的研发不断成功，开创了国内宫颈癌防治历史上前所未有的新局面。但针对我国人群不同型别HPV阳性女性的临床管理路径还需要更多的数据验证。
2．真实世界人群筛查研究为我国宫颈癌防控提供依据：
国内影响较大的以人群为基础的多中心筛查研究，多为平行对照的横断面或前瞻性队列研究，通过严谨的科研设计、严格的流程控制、高水平的临床诊断水平等质量控制方法，保证了临床验证的真实性，解决了能否起效的问题，内部真实性强。而在真实的人群应用中，筛查技术本身的准确性是影响筛查项目质量的一个方面。本研究中，真实世界人群研究保留了实验性的研究设计，对真实条件下筛查数据进行总结，在现行条件下，为大规模人群筛查工作提供参考，作为对前期研究的重要延续和补充。
2005年，山西省襄垣县和深圳市分别建立了宫颈癌防治的农村和城市示范基地。2006—2009年，通过中央财政转移支付地方的形式开展农村女性宫颈癌筛查和早诊早治试点工作，项目试点逐渐扩大到全国31个省、市的43个项目点。2009年政府启动公共卫生重大专项两癌检查项目，2012年将筛查范围扩大到每年筛查1000万女性，在>50万人群中进行试点引入HPV检测。大规模的人群筛查需要科学验证的适宜技术和完善的质量管理体系。宫颈癌防治工作在国内受到政府和大众前所未有的重视。如何解决适龄女性的宫颈癌筛查依然是目前面临的最大难题。本研究中，我们从基层实际条件下的服务能力和需求入手，探讨宫颈癌筛查及早诊早治方案，为我国卫生决策者在不同地区开展宫颈癌防控项目提供证据。
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