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临床实例：达拉非尼联合曲美替尼为BRAF突变肺癌患者带来持续缓解

2022年12月15日

来源：肿瘤资讯

BRAF突变是非小细胞肺癌（NSCLC）罕见突变中的一员，引起参与恶性细胞增殖相关通路而被视为NSCLC的致癌驱动因素之一。BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的联合方案已经为BRAF^V600E突变型NSCLC的诊疗带来变革。临床研究表明，这一联合治疗在未经治和经治的NSCLC患者中均具有显著疗效和良好安全性，尤其是既往接受过多线治疗的患者仍能从中获益。
为进一步评估达拉非尼和曲美替尼双靶联合对经治NSCLC患者的疗效，美国学者分享了其在化疗失败的BRAF突变肺癌患者中应用这一双靶疗法的临床经验。

双靶抑制BRAF突变，达拉法非尼+曲美替尼为晚期NSCLC提供全新选择

2% - 5%的非小细胞肺癌（NSCLC）中存在BRAF突变，其中BRAF^V600E突变占50%，且与表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排等致癌驱动因子互斥。BRAF靶向疗法达拉非尼此前已获批与MEK抑制剂曲美替尼联合，用于治疗BRAF^V600E突变的NSCLC患者，这一联合方案的获批使BRAF^V600E成为继EGFR、ALK、ROS1之后晚期NSCLC又一个可靶向的基因突变。

已有多项临床研究表明，达拉非尼联合曲美替尼的BRAF/MEK双重靶向抑制对BRAF^V600E突变的NSCLC患者具有卓越疗效。目前的NCCN指南也进行了更新，建议对NSCLC患者进行BRAF^V600E突变状态的检测，以判断患者是否需要接受相应的靶向治疗。

临床实例：化疗失败的晚期NSCLC患者仍能从双靶方案持续获益

在临床实践中，达拉法非尼和曲美替尼的联合也同样具备强效抑瘤效果。美国临床学者报道了两例既往经治的BRAF^V600E突变肺癌患者，在铂类化疗失败后应用达拉法尼和曲美替尼，获得显著疗效的同时还实现了持久的缓解。

标准化疗后进展患者使用双靶治疗实现持续完全缓解

第一例患者为有多年吸烟史的49岁女性，2015年2月因胸部不适、颈部及锁骨上淋巴结肿大就诊。经锁骨上淋巴结活检诊断为IV期肺腺癌。分子检测显示该患者未发生EGFR或ALK基因的改变。全身PET-CT显示颈部、锁骨上、纵隔和肺门淋巴结弥漫性受累，合并右肺门肿块和右侧胸腔积液。颅脑磁共振成像显示颅内转移性疾病阴性。患者起初接受卡铂+培美曲塞标准化疗5个周期后，PET-CT检查显示病情稳定；除因细胞减少导致治疗中断外，总体耐受良好。2015年5月，患者颈部淋巴结出现临床进展，疼痛加重，吞咽困难。

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病例1双靶治疗前后PET-CT结果

该患者化疗失败、疾病进展后，接受了综合基因组分析（CGP），检测出存在BRAF^V600E突变。因此，患者于2015年6月开始口服达拉非尼（150 mg，每日2次）和曲美替尼（2 mg，每日1次）。在开始联合治疗的2周内，患者的颈部疼痛和吞咽困难明显改善，淋巴结肿块几乎完全消失，实现了显著的临床缓解。两个月后的随访中，PET-CT显示患者无残留病灶，达到完全缓解。同时，该患者持续耐受联合治疗方案，偶尔出现2级恶心副反应，并保持临床完全缓解至最近一次随访。

远端转移患者多线治疗失败后，双靶治疗依然有效

第二例患者是一名64岁女性，同样有多年吸烟史，于2013年10月被诊断为转移性肺腺癌。该患者有一个月的呼吸短促、食欲不振和体重减轻病史。胸部CT显示双侧肺结节和纵隔及肺门淋巴结病灶，腹部CT显示多发肝转移灶及骨质硬化性病变弥漫性累及脊柱，肝活检证实为低分化的肺源性腺癌。初步分子分析显示EGFR和ALK改变为阴性。2014年2月起，该患者接受4个周期了卡铂和培美曲塞治疗，CT显示病情稳定。此后改用培美曲塞治疗，直到2015年4月都耐受性相当好，且病情稳定。经过23个周期的培美曲塞维持治疗后，该患者的疾病进展，并开始使用白蛋白紫杉醇二线治疗。2个周期的白蛋白紫杉醇治疗后，患者肝脏病灶增大且临床进展明显，腹痛加重、恶病质严重。

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病例2双靶治疗前后CT平扫结果

经CGP检查显示存在BRAF^V600E突变后，该患者于2015年6月开始服用达拉非尼（150 mg，每日2次）和曲美替尼（2 mg，每日1次），并获得了显著的临床缓解，症状明显改善。2015年8月的首次重新影像学检查提示达到良好的部分缓解，2016年1月的后续检查证实其达到符合实体瘤缓解评价标准的缓解水平。截至2016年4月，患者病情稳定，对联合用药耐受性良好，未发生明显毒副反应。

临床实践与研究结果保持一致，双靶疗法安全有效

以上报告的两例携带BRAF^V600E突变的NSCLC患者都至少经历过一种化疗，其后发生疾病进展，并在使用达拉法尼和曲美替尼治疗后实现了持续10个月甚至更长时间的持久部分或完全缓解；两名患者均未发生严重副反应，尤其在第二例恶病质严重且接受过多线治疗失败的患者中，达拉非尼联合曲美替尼治疗耐受性仍然良好。这些结果表明，达拉非尼和曲美替尼这一分别靶向BRAF和MEK的联合治疗在临床实践中也具备良好安全性与卓越疗效，与临床研究结果一致。

肺癌领域进入靶向时代，分子检测助力精准诊疗

值得注意的是，这两名患者都有明显的吸烟史。数据显示，65%的BRAF^V600E突变非小细胞肺癌患者都是当前或既往有吸烟史。而在EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者中，吸烟人群则要小得多。这提示不同驱动基因改变与患者临床特征存在一定关联，临床医生应该更全面地了解存在不同靶向基因的患者有何特点。此外，两例病例的EGFR突变和ALK重排检测结果均为阴性，在化疗失败后通过CGP识别了BRAF^V600E突变，并从双靶治疗中获益。这也提示了组织活检以及分子检测的重要性。随着肺癌领域进入靶向治疗时代，相应的伴随诊断水平亟待提升，为患者提供更好的精准诊疗环境。此外，如患者不适用或条件不支持组织活检，亦可通过基于血液的ctDNA检测判断是否存在驱动基因改变，并确定匹配的靶向疗法。

总而言之，临床实例表明，对于多线治疗失败甚至存在远端转移的BRAF突变肺癌患者，选择达拉非尼联合曲美替尼方案能够实现显著而持久的缓解，且安全耐受性良好。这一双靶方案在实际应用中发挥了与临床研究一致的功效，为晚期NSCLC患者带来了生存希望。

参考文献

Pervere LM, Rakshit S, Schrock AB, Miller VA, Ali SM, Velcheti V. Durable Response to Combination of Dabrafenib and Trametinib in BRAF V600E-Mutated Non-small-cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2017;18(3):e211-e213.