头颈部鳞癌（SCCHN）为我国常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈逐渐上升趋势。数据显示，超过60%的SCCHN患者在初诊时已进入局部晚期，局晚期疾病管理极为重要[1,2]。新辅助/诱导治疗有助于缩小肿瘤、降低复发风险，为局部晚期SCCHN患者带来更多治疗的新希望。近年来，围绕局部晚期SCCHN的新辅助/诱导治疗展开了诸多研究。本期，四川大学华西医院彭星辰教授将梳理局部晚期SCCHN的新辅助/诱导治疗进展。
四川大学华西医院肿瘤生物治疗科
哈佛医学院麻省总医院放射肿瘤学博士后
四川省和卫生厅学术和技术带头人后备人选
CSCO肉瘤专委会 委员
中国医药生物技术临床应用专委会 委员
中国抗癌协会鼻咽癌专委员会青年委员会 委员
中国生物医学工程学会精确放疗分会头颈肿瘤专委会 委员
中国抗癌协会整合医学专委会青年委员会 常委
四川省抗癌协会鼻咽癌专委会 副主任委员
四川省肿瘤学会中枢神经肿瘤专委会 常委
四川省肿瘤学会鼻咽癌专委会 常委
四川省肿瘤学会皮肤与软组织肿瘤专委会 委员
荣获2017年CSCO 35名35岁以下最具潜力青年肿瘤医生
成都市科普先进个人
目前，针对局部晚期SCCHN的治疗，主要按照以下流程进行开展：对于不可切除的患者，基石性的治疗为同步放化疗，同时也可以在诱导化疗后，根据疗效进行单纯放疗、同步放化疗或手术。而对于可切除的患者，手术后根据不同危险因素分级进行辅助放疗或放化疗；对于可手术且有器官保留需求的患者，可诱导治疗后序贯放疗/放化疗/挽救性手术；另外，术前新辅助治疗成为近年的研究热点，众多研究正在积极探索。
图1 局部晚期SCCHN的治疗现状
砥砺深耕，奋楫笃行：诱导治疗方案的探索及改良
诱导治疗在局部晚期SCCHN中具有重要价值，主要包括放疗前或术前缩小肿瘤、消灭微小转移灶、以及降低局部区域复发率。其中，对于病灶可切除的肿瘤患者，诱导治疗有助于保留器官；对于病灶不可切除或大肿块的患者，诱导治疗可以降低原发灶或淋巴结的肿瘤负荷，减少远处转移风险，最终提高生存率。目前已有多项研究在可切或不可切的患者中证实了诱导治疗多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶（TPF方案）优于顺铂+5-氟尿嘧啶（PF方案），无论是3年喉保留率、总生存期（OS）还是无进展生存期（PFS），TPF方案均优势明显。2021年Lancet Onco上发表的一项大规模荟萃分析提示：TPF诱导后序贯同步放化疗（CRT）可降低局部晚期SCCHN患者的死亡率，改善生存获益[3]。然而，由于TPF诱导方案的毒性较大，尤其是TPF方案中的5-氟尿嘧啶，会导致后续同步放化疗期间黏膜毒性显著增加，在TAX 323及TAX 324研究中，显示了超过20%的患者没有完成TPF诱导方案或CRT治疗，对预后产生负面影响。那么，是否有其他高效且低毒的诱导方案呢？
一、西妥昔单抗取代标准TPF诱导化疗方案中的氟尿嘧啶
AGMT研究探索了西妥昔单抗+顺铂+多西他赛（TPE）与TPF在局部晚期SCCHN诱导治疗中的疗效和安全性[4]。
图2 AGMT研究设计
意向性治疗分析显示，TPE组与TPF组的ORR分别为74.5%和63.3%；治疗开始后400天，两组的OS 率相似，分别为86.1% vs 78.5%，PFS率分别为70.0% vs 66.5%，TPE组严重不良事件发生率更低。提示用西妥昔单抗替代5-氟尿嘧啶的TPE诱导治疗方案是可行的，在保证疗效的基础上，可获得更好的安全性，任何3-5级不良反应明显下降，可以作为TPF诱导化疗的替代方案。另外，1天治疗方案（TPE）相对5天治疗方案（TPF）也具有更好的临床应用便捷性。
图3 TPE诱导治疗的疗效及安全性
另外一项多中心、前瞻性、单臂、II期研究（Enokida T, et al研究）则探讨了西妥昔单抗+紫杉醇+卡铂（PCE）诱导治疗是否会影响后续CRT治疗的完成率[5]。
图4 Enokida T, et al研究设计
结果显示，CRT治疗完成率高达96.9%，PCE诱导治疗不会影响患者后续接受含顺铂的CRT治疗完成率，诱导阶段ORR达88.6%，3年OS率高达83.5%。另外，该研究的患者多数为晚期且高度侵袭性疾病（包括高危口咽癌），PCE诱导治疗可获得非常可观的客观有效率及生存率。
图5 PCE诱导治疗的疗效
二、铂不耐受的患者可选择紫杉醇+西妥昔单抗
在临床实践中，往往会遇到高龄或铂不耐受的患者，那么针对这部分人群的治疗，是否可以做“减法”，即去掉铂类药物，仅采用紫杉醇+西妥昔单抗的方案？
一项研究回顾性分析了57例不适合接受含顺铂化疗治疗的局部晚期SCCHN患者，接受每周紫杉醇+西妥昔单抗（PE）诱导治疗后，根治性放疗+西妥昔单抗治疗的疗效及安全性[6]。
图6 PE诱导治疗的研究设计
结果显示，诱导治疗后，14.9%患者CR，66% PR，12.8% SD，6.4% PD。在接受根治性放疗的患者中，50% CR，18.8% PR，29.2% PD。中位随访时间21.7个月，中位OS和PFS分别为22.9个月和10.7个月。对于不适合顺铂治疗的患者，在TPE方案的基础上“做减法”，即采用PE是一种可耐受的有效诱导治疗方案，未来需要前瞻性研究进一步证实。
图7 PE诱导治疗的疗效
诱导治疗方案探索及改良小结
· 相对于TPF方案，TPE方案在保证疗效的基础上，获得了更好的安全性，可作为标准诱导治疗方案TPF的替代方案
· PE方案的疗效及耐受性良好，是铂不耐受患者的诱导治疗选择
合理布局，优化序贯：诱导治疗后，同步放化疗方案的选择
对于接受诱导治疗后序贯同期放化疗的患者来说，药物的选择是影响疗效和毒性的关键。目前诱导治疗标准方案为TPF方案，鉴于顺铂的毒性，序贯治疗方案中应尽量避免再次应用标准剂量顺铂联合放疗。CONDOR研究探索了TPF诱导治疗后序贯含顺铂的同步放化疗方案的可行性，由于毒性仅32%患者完成了顺铂化疗，数据安全监测委员会建议提前终止研究[7]，本研究提示TPF诱导治疗后序贯含顺铂的同步放化疗是不可行的。那么诱导治疗后，后续治疗方案如何选择呢？
TREMPLIN为一项随机对照、II期研究，旨在对比局部晚期SCCHN中TPF诱导后西妥昔单抗+RT vs 顺铂+RT的疗效及安全性[8]。
图8 TREMPLIN研究设计
结果显示，TPF诱导治疗后，顺铂联合RT或西妥昔单抗联合RT治疗均能有效保留器官功能并带来良好的生存获益（两组在3个月喉保留率分别为95% vs 93%；18个月喉功能保存率分别为87% vs 82%；18个月OS率分别为92% vs 89%），与顺铂联合RT相比，西妥昔单抗联合RT可获得更高的依从性，西妥昔单抗组接受完整治疗的患者比列高于顺铂组（顺铂组42%患者完成3周期顺铂治疗，西妥昔单抗组71%患者完成7周期西妥昔单抗治疗）。在挽救性手术成功率方面，西妥昔单抗组的挽救性手术成功率高于顺铂组（8% vs 0%）。
图9 依从性及挽救性手术成功率
安全性方面，顺铂组比西妥昔组显著更多的患者因急性毒性导致方案变更，西妥昔组照射野内皮肤毒性更高，此外，晚期毒性方面，顺铂组患者的肾毒性（1级）发生率高，西妥昔组未观察到肾毒性。
图10 安全性
TPF诱导治疗后序贯西妥昔单抗+放疗与顺铂+放疗的疗效相似，但手术挽救成功率、安全性和依从性更佳。
另一项II/III期临床试验（H&N07研究）发现，TPF诱导治疗后序贯西妥昔单抗+RT相对于序贯CRT更可能获益[9]。研究共纳入421例LA SCCHN患者，旨在比较TPF诱导组（包括TPF诱导化疗后序贯CRT，TPF诱导化疗后序贯RT+西妥昔单抗）、无诱导组（包括CRT，RT+西妥昔单抗）的治疗结局。
图11 H&N07研究设计
结果显示，TPF诱导组与无诱导组中位PFS分别为30.5个月 vs 18.5个月（HR=0.72，P=0.013）；OS分别为54.7个月 vs 31.7个月（HR=0.74，P=0.031）；CR率分别为42.5 % vs 28%（P=0.0028）。亚组分析提示西妥昔单抗+RT组更能从诱导化疗中获益。
图12 西妥昔单抗+RT组更能从诱导化疗中的获益
诱导治疗后，同步放化疗方案的选择小结
· TPF是标准诱导治疗方案，含铂化疗方案诱导治疗后，不推荐序贯治疗时再次使用标准剂量顺铂的同期放化疗方案
· TREMPLIN：TPF诱导治疗后序贯西妥昔单抗+放疗 vs. 顺铂+放疗: 疗效相似，但安全性和依从性更佳、手术挽救成功率更高
· H&N07：TPF诱导治疗后序贯西妥昔单抗+放疗：相对于序贯CRT更可能获益
不断求索，“医”路向前：新辅助治疗的探索及方向
近年来，在可手术的局部晚期SCCHN患者中，新辅助治疗的探索如火如荼。目前已有数十个新辅助治疗SCCHN的I/II期试验报告了结果，包括免疫单药及联合治疗。单药新辅助治疗探索较多，整体来看，主要病理学缓解率波动在2%-16%。联合新辅助治疗（免疫+化疗、免疫+放疗、免疫+免疫、免疫+抗血管）病理缓解率提升明显，但目前尚无相关生存数据披露。
图13 联合新辅助治疗相关研究
一项III期、随机、开放标签研究（KEYNOTE-689）正在探讨帕博利珠单抗用于可切除的局部晚期SCCHN新辅助和辅助治疗的疗效及安全性[10]，期待该研究数据特别是生存数据的披露。
图13 KEYNOTE-689研究设计
另外，在去化疗的新辅助联合治疗探索中，近期发表的一项免疫治疗+抗血管靶向新辅助治疗备受关注。这项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局晚期口腔鳞癌的I期研究结果显示，新辅助治疗后，主要病理缓解（MPR）达40%，其中1例患者pCR，占比5%；8例CPS>5的患者，6例（75%）达到MPR；5例CPS>10的患者，全部达到MPR，提示PD-L1高表达人群可能更能从新辅助治疗中获益，并达到MPR状态。在安全性方面，去化疗的联合新辅助方案的安全性较好，未见新辅助治疗相关的3级以上不良事件，最常见的不良事件为高胆红素血症(N=8，40%)、血小板减少(N=7，35%)蛋白尿(N=6，30%)。
图14 卡瑞利珠联合阿帕替尼的研究设计、疗效及安全性
进一步的机制探索提示新辅助治疗后，CD8+T细胞减少，CD163+巨噬细胞增加，未来探索需关注巨噬细胞免疫；基线原发肿瘤样本二代测序结果显示：non-MPR患者EGFR扩增比例高（2/8）,MPR患者无EGFR扩增（0/7) [11]，提示联合抗EGFR单抗新辅助可能带来更好获益。
图15 机制探索提示未来研究方向
尽管目前尚未有免疫联合EGFR单抗新辅助治疗LA-SCCHN的数据披露，但EGFR单抗联合免疫的新辅助治疗无疑是备受关注且值得探索的方向。首先，EGFR单抗西妥昔单抗联合免疫具备理论基础，西妥昔单抗及免疫检查点抑制剂协同作用与免疫反应的各个环节，可起到协同增效作用。其次，西妥昔单单抗联合免疫检查点抑制剂的临床探索上，已有多项II期研究显示西妥昔单抗联合免疫治疗在R/M-SCCHN的I线及II线治疗中取得了良好疗效。因此，西妥昔单抗+免疫治疗在新辅助治疗阶段的探索值得尝试，期待更多的临床研究提供更多数据及方向以选择最佳的新辅助治疗模式。
图15 西妥昔单抗联合免疫的理论及临床基础
新辅助治疗的探索小结
· 在可手术患者中，新辅助治疗的探索如火如荼
· 免疫联合方案的病理缓解率较好，目前尚无远期生存数据报道，期待Keynote689研究数据公布
· 目前新辅助探索集中在免疫单药，免疫+化疗，免疫+放疗，免疫+抗血管靶向等方案，尚无免疫+抗EGFR靶向的数据，期待更多研究数据披露
综上，多数SCCHN患者初诊时即为局部晚期，预后较差。诱导治疗在局部晚期SCCHN中具有重要价值，西妥昔单抗取代标准诱导化疗方案TPF中的氟尿嘧啶的方案（TPE方案）在保证长期疗效的基础上，可以获得良好的安全性，可以作为诱导化疗的替代方案。在使用含顺铂诱导治疗后，不推荐再使用标准剂量顺铂的同期化疗方案，序贯西妥昔单抗+放疗有望使患者获益更多。在可手术患者中，新辅助治疗的研究如火如荼，探索集中在免疫单药，免疫+化疗，免疫+放疗等方案，期待更多研究数据披露。另外，由于免疫检查点抑制剂可通过解除对免疫效应细胞的抑制与西妥昔单抗协同产生抗肿瘤活性，西妥昔单抗+免疫治疗在新辅助治疗阶段的探索值得尝试，期待更多的临床研究提供数据以选择最佳的新辅助治疗模式。
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