美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）是世界上规模最大、最具影响力的乳腺癌会议，旨在向国际学术界、医师和研究人员提供有关乳腺癌领域的最前沿信息。在2022年第45届SABCS落幕之际，为紧跟学术前沿脚步，聚焦大会最新成果，满足国内学者们的学术交流需求,【肿瘤资讯】特邀国内知名乳腺癌领域专家以第一视角为我们带来“名家解读”。本期我们邀请到复旦大学附属肿瘤医院张剑教授就本次国际盛会上HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗重磅研究与前沿进展进行梳理、分析与解读。让我们一同走进大咖视角，聆听名家之声！
复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究病房 行政主任
肿瘤内科 主任医师
上海“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 青委会副召集人
长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会 副主委CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会 委员
《Diseases ＆ Research》副主编
第一/共一/通讯发表SCI论文50余篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res等）
RIGHT Choice研究独创一格，瑞波西利一线治疗突破桎梏
张剑教授：既往针对伴有症状性内脏转移或内脏危象的HR+晚期乳腺癌患者，临床上通常首选联合化疗（CT）方案进行治疗，而Ⅱ期RIGHT Choice研究[1]的成果将有助于我们突破这一窠臼。
此前，来自中国台湾的卢彦伸教授在开展MONALEESA系列研究的过程中发现，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（包括绝经前患者）接受CDK4/6抑制剂ribociclib联合内分泌治疗不仅能获得显著的无进展生存（PFS）乃至总生存（OS）获益，且治疗中发生缓解的速度也同样较快，这一发现为RIGHT Choice研究的开展奠定了基础。
在RIGHT Choice研究中，既往未接受过系统性治疗的绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌（ER＞10%）患者以1:1的比例被随机分配至ribociclib组或联合CT组，分别接受ribociclib+来曲唑/阿那曲唑+戈舍瑞林，或研究者选择的CT方案（包括多西他赛+卡培他滨、紫杉类+吉西他滨或卡培他滨+长春瑞滨）进行治疗。入组患者特征包括：伴有症状性内脏转移；疾病进展相对较为迅速，甚至为内脏危象患者；伴有症状非常明显的非内脏转移患者（但比例相对较少）。需要指出的是，当前这项研究中伴有肝/肺转移的患者比例接近80%，符合所提到的内脏转移特征；内脏危象的患者比例也超过了50%。此外，当前这项研究还纳入了较高比例的亚洲人群（占到了一半以上），因此对于中国患者而言，分析结果同样具有重要的启示意义。
研究发现，一线ribociclib+内分泌治疗相较于联合CT显著延长了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS长达12个月之久（24.0个月 vs 12.3个月）。从这个角度来讲，在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中，CDK4/6抑制剂的力量不容小觑，CDK4/6抑制剂联合治疗可能为患者带来快速、深度的缓解。与此同时，在一系列的亚组分析当中，我们也同样看到了ribociclib+内分泌治疗为患者带来的获益。
至治疗失败时间（TTF）：ribociclib组与CT组相比，两组患者中位TTF分别为18.6个月和8.5个月，试验组患者中位TTF延长近10个月。3个月或许是对有症状的内脏转移或内脏危象进行控制所需的最短时间区间，若以3个月为区间，则ribociclib方案的失败率仅为联合CT的一半左右，从这个角度而言，ribociclib方案中TTF值改善的意义重大；
客观缓解率（ORR）：ribociclib组与CT组患者的ORR分别是65.2%和60%，ribociclib组的ORR在数据上更优；
治疗反应时间（TTR）：两组患者的TTR分别为4.9个月和3.2个月，尽管两者差了一个半月左右，但无统计学差异，两种治疗方案的TTR值相当；
联合化疗组剂量减少及治疗相关不良事件的发生比例相对较多；ribociclib治疗组中性粒细胞减少的患者比例相对较多。
RIGHT Choice研究结果证实，ribociclib+内分泌治疗在ORR、PFS及生活质量等方面均优于联合CT。此外，尽管ribociclib方案TTR有一个半月左右时间的延长，但无统计学差异，因此ribociclib方案可作为伴有症状性内脏转移、疾病快速进展、明显症状非内脏转移患者快速缓解的备选方案。CDK4/6抑制剂+内分泌治疗终于在这部分患者的治疗中成功出线。
需要强调的是，应当肯定CT尤其联合CT在解救有症状的内脏转移以及内脏危象患者中所发挥的重要作用。CT方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的贡献是不可抹杀的。临床上，我们遇到这样的患者还是应当积极的给予联合CT。但是，对于ER表达相对较高、预计为内分泌敏感的患者，根据RIGHT Choice的研究结果，ribociclib+内分泌治疗未尝不是一个可选的方案。
总体而言，RIGHT Choice试验具有历史性的意义。首先，这项研究的开展困难重重，需要极大的勇气和魄力。其次，这项研究涉及的理念非常前沿，足以改变部分临床实践。最后，这项研究带给我们的启示就像它的名字一样，是一个“Right Choice”。可以说，这项研究是奠定CDK4/6抑制剂霸主地位、动摇化疗在内脏危象人群中治疗地位的一项关键研究。
camizestrant的Ⅱ期SERENA-2研究达到主要终点，口服SERD再现曙光
张剑教授：HR+/HER2-乳腺癌的内分泌治疗依赖于选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（AI）和选择性雌激素受体下调剂（SERD，如氟维司群）。然而，内分泌治疗仍需发展和探索，一是内分泌药物本身的发展，二是“内分泌+”时代中联合靶向治疗药物的进展。
在内分泌治疗药物的发展历程中，从SERM类药物到AI和SERD类药物，均在不同时期为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了明显的临床获益。然而，氟维司群作为目前唯一获批用于乳腺癌治疗的SERD药物，必须通过肌注给药。因此，以氟维司群为基础开展了多项口服SERD药物的相关研究。在本次大会公布的Ⅲ期EMERALD研究中，口服SERD药物elacestrant在既往接受过1~2线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗或≤1次CT的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中取得了显著的PFS改善，而既往公布的口服SERD类药物giredestrant和amcenestrant均以失败告终。
除EMERALD研究之外，本次大会报告的多剂量水平Ⅱ期SERENA研究[2]，同样将口服SERD药物camizestrant与氟维司群进行了头对头的比较，结果依旧亮眼。Ⅰ期SERENA-1研究中纳入了既往接受过≥1线内分泌治疗和≤2线CT的绝经前/后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，探索camizestrant单药治疗以及与哌柏西利、阿贝西利、依维莫司或capivasertib联合治疗的效果。结果显示，camizestrant表现出良好的耐受性，并且单独给药或与CDK4/6抑制剂联合给药时均展现出具有前景的抗肿瘤活性。但是，camizestrant是否能够通过增加剂量实现更佳的量效关系，仍不清楚。因此，Ⅱ期SERENA研究正是基于这样的目的而开展，以明晰camizestrant的最佳剂量水平。
SERENA研究入组了既往接受了内分泌治疗或CT的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，但治疗线数≤1。患者分别接受75mg和150mg剂量的camizestrant或氟维司群，主要研究终点是PFS。结果显示，在基线特征平衡的情况下，75mg组和150mg camizestrant组患者的PFS分别为7.2个月和7.7个月，而氟维司群组患者的PFS仅为3.7个月。两种剂量水平下，camizestrant组取得了翻倍的PFS数据。这一结果在口服SERD类药物elacestrant的成功和giredestrant、amcenestrant失败之后显得更加意义重大。研究结果充分说明了在不同口服SERD类药物相关研究之间，不仅入组人群和研究设计的差异可能导致结果不同，同时也应考虑药物本身的差异，正如，今年公布的monarchE临床研究4年无侵袭性疾病生存期（iDFS）随访结果一样，药物本身对某项临床试验的成败也起到了非常重要的作用。
另外，考虑到目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为临床实践中HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗方案，所以研究也对既往未接受/接受CDK4/6抑制剂治疗的患者进行了分层分析。
在既往CDK4/6抑制剂经治的亚组中，camizestrant和氟维司群的疗效均有所下降，但前者相比后者仍具有统计学差异，PFS分别为5.5个月（75mg剂量组）、3.8个月（150mg剂量组）和2.1个月（氟维司群）；
在肝/肺转移的亚组中，同样观察到75mg和150mg camizestrant取得了更优的PFS数据；
ERS1突变患者中，camizestrant组患者的PFS也显著获益。
以上结果提示口服SERD药物camizestrant相比肌注氟维司群或许能更好地抑制ERS1突变引起的内分泌耐药。当然，由于这是亚组分析数据，其解读应谨慎，但此研究能够为后续的临床研究设计提供思路。总体而言，SERENA研究无论是从主要研究终点PFS方面，还是次要研究终点ORR方面均取得了成功，并且未因为剂量增加而引起毒副反应明显增加。同时，在数值和部分统计学方面，camizestrant还树立了一个新的标杆。当然，这些数据最终仍需大规模的验证性研究进一步证实。
未来，面对75mg和150mg剂量在不同人群中各自的优势，最终Ⅲ期研究会选择哪个剂量水平？正在开展的Ⅲ期临床研究SERENA-4和SERENA-6又将会带来怎样的结果？相信通过Ⅲ期临床研究和相应的转化性研究数据，口服SERD药物camizestrant将为我们提供更多的思考，让我们拭目以待！
Ⅲ期CAPItello-291研究数据惊艳，AKT抑制剂绽放异彩未来可期
张剑教授：谈及靶向药物进展，对于AKT抑制剂capivasertib我们寄予厚望，既往Ⅱ期FAKTION研究中AKT抑制剂已彰显其价值，但其究竟属于通路选择性药物亦或是非选择性药物，还需Ⅲ期临床试验进一步探索。那capivasertib在Ⅲ期临床研究中到底能否重复既往Ⅱ期临床研究的疗效呢？
在Ⅲ期临床研究CAPItello-291[3]中，试验组为氟维司群+capivasertib，对照组为氟维司群+安慰剂。入组患者可以是CDK4/6抑制剂经治患者（占比≥51%），且化疗需为0~1线，内分泌治疗为0~2线，同时对血糖也有要求（HbA1c < 8.0%和无需胰岛素治疗的糖尿病患者）。研究共设立了两个主要终点，一是研究者评估的总体人群的PFS，二是AKT信号通路（包含PIK3CA-AKT1-PTEN通路）改变人群的PFS。
经过最后的统计拆分显示，研究者评估的总体人群及AKT信号通路改变患者中试验组与对照组的PFS数据差异均极为显著。
在总体人群中，氟维司群+capivasertib组和氟维司群+安慰剂组的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月（HR = 0.60；95%CI = 0.51 ~ 0.71; P＜0.001）；
在AKT通路改变人群中，两组患者的中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR = 0.50；95%CI = 0.38 ~ 0.65；P ＜0.001），数据令人惊艳；
而在AKT通路未改变人群中（包括状态未知），试验组与对照组的中位PFS分别为7.2个月和3.7个月（HR = 0.70；95%CI = 0.56 ~ 0.88），试验组的PFS也更优异；
在各亚组分析中，无论转移部位、转移数量、既往是否使用过CDK4/6抑制剂，都不影响AKT抑制剂最后的疗效。
该研究数据也向我们佐证了AKT抑制剂在未来必将大放异彩。诚然OS的数据还需要进一步的随访，对此我们拭目以待。
在“内分泌+”时代，AKT抑制剂毫无疑问为我们增加了治疗的筹码，但对于该药物未来如何定位，还值得进一步探讨。例如，AKT抑制剂是在PI3K抑制剂之前使用还是之后使用？或者该在mTOR抑制剂之前或之后使用？又或者直接应用于PI3K突变人群，甚至于未突变人群中？对于AKT抑制剂能否在PI3K抑制剂和mTOR抑制剂中竞争出一片天地，我们充满期待，也希望未来的临床研究能够为上述药物的排兵布阵带来很好的启示。
当前三项重磅研究的指导意义远不止于此，未来需在临床实践中逐步印证。RIGHT Choice试验中CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在肿瘤负荷较大的患者中取得了超出预期的结果，这在研究设计方面的启示作用非常大。SERENA试验证明一项临床试验的失败不代表全盘皆输，通过合理的研究设计，纳入适宜的人群就可能将潜在的失败转为成功。新一代的口服SERD类药物正在处于百家争鸣的状态，我们也期待未来在一线治疗或辅助治疗领域有更多的进展，也希望未来的会议当中有更多的报告来改变我们的临床实践！
[1] Yen-Shen Lu, Eznal Izwadi Bin Mohd Mahidin, Hamdy Azim, et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2− advanced breast cancer treated with Ribociclib + endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy. 2022 SABCS abstract GS1-10.
[2] Neven P, Nemsadze G, Melkadze T, et al. Camizestrant, a next generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose Phase 2 SERENA-2 trial. 2022 SABCS abstract GS3-02.
[3] Nicholas C Turner, Mafalda Oliveira, Sacha Howell
, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial. 2022 SABCS abstract GS3-04.
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