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免疫检查点抑制剂在肺癌围术期治疗的应用现状与未来

2022年12月13日

来源：肿瘤资讯

当前，肺癌免疫治疗呈现蓬勃发展的态势，研究方向亦逐步从晚期向早期推进。系列临床研究表明，对于无驱动基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC），免疫检查点抑制剂（ICIs）作为围术期治疗，可以给患者带来更优的疗效和更高的安全性。在此，【肿瘤资讯】特对近年来ICIs在肺癌围手术期的重磅研究进行汇总，以飨读者。

目前，我国肺癌平均发生率在恶性肿瘤中居首位。除了Ⅲb和Ⅳ期患者之外，均以手术治疗为主。随着时间的推移，几乎所有接受完全切除治疗之后的NSCLC患者，术后复发转移的风险度亦会随着临床分期的增加而增加，因此，有效、安全的围术期治疗非常重要。对于驱动基因阴性的NSCLC患者而言，传统的围术期治疗仅有放疗和化疗，然而，疗效难以令人满意^[1]。以ICIs为代表的免疫治疗的出现，给此类患者的围术期治疗带来了全新的治疗选择。

新辅助免疫治疗：近期、远期疗效均令人欣喜

近年来，不仅数个II期研究，包括LCMC3研究^[2]、NEOSTAR研究^[3]以及NADIM研究^[4]，均已证实了免疫新辅助治疗的前景，而且，首个公布结果的Ⅲ期免疫新辅助研究－CheckMate816研究^[5]结果显示，接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗的可切除Ⅰ～ⅢA期NSCLC患者，病理完全缓解率（pCR）（24%vs2.2%，p<0.0001）和主要病理缓解率（MPR）（36.9%%vs8.9%，95%CI＝3.16～10.26））更高，而且，该研究的事后分析结果显示，免疫联合化疗和单独化疗两组获得pCR和MPR患者的无事件生存（EFS）较无pCR和MPR的患者更长，支持病理缓解可以作为免疫联合化疗新辅助治疗EFS的早期预测指标。此外，NADIM II研究在ⅢA～ⅢB期NSCLC患者的新辅助治疗的探索中，亦得出了免疫联合化疗相比单纯化疗具有改善pCR、提高手术率以及安全可控的结论。

除了近期疗效，那么，新辅助免疫治疗的长期疗效和安全性又如何呢？CheckMate-159研究^[6]长达5年的随访结果给予了我们答案，该研究结果显示出了优于历史数据的趋势，再次证实了新辅助免疫治疗可切除NSCLC的长期疗效和安全性。

辅助免疫治疗：明确了获益人群

在NSCLC辅助免疫治疗阶段，两大研究颇为吸睛，其一是IMpower010研究^[7]，该研究证明在PD-L1 TC≥50%的Ⅱ～ⅢA期患者中，与最佳支持治疗（BSC）组相比，阿替利珠单抗辅助治疗使患者疾病复发或死亡的风险减少57%（DFS HR, 0.43; 95%CI: 0.27,0.68），而且分期高、淋巴结阳性的患者，在阿替利珠单抗组获益更加显著；其二是KEYNOTE-091研究^[8]，数据支持帕博利珠单抗治疗完全切除IB-IIIA期NSCLC患者，并推荐先进行辅助化疗，不论PD-L1的表达水平如何。这些研究结果奠定了免疫治疗在NSCLC辅助治疗中的地位.

总之，当前NSCLC的围术期免疫治疗处于方兴未艾的阶段，虽然研究进展令人惊喜，但是，获益人群筛选、围手术期治疗的时机、周期、联合治疗药物的选择等，都尚需进一步探索。

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参考文献

1. 姚磊，颜巍，闫宇博等.驱动基因阴性非小细胞肺癌患者新辅助免疫治疗手术后预后的影响因素[J].实用医学杂志,2021，37（21）：2748-2756.
2. PS01.05 - Surgical and Clinical Outcomes With Neoadjuvant Atezolizumab in Resectable Stage IB–IIIB NSCLC: LCMC3 Trial Primary Analysis
3. Cascone T,et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial.Nat Med. 2021 March ; 27(3): 504–514.doi:10.1038/s41591-020-01224-2.
4. Mariano Provencio, et al. Perioperative Nivolumab and Chemotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):504-513.
5. Patrick M Forde, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer.N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985.
6. Samuel Rosner, et al. Five-Year Clinical Outcomes after Neoadjuvant Nivolumab in Resectable Non–Small Cell Lung Cancer.Clin Cancer Res. 2023 Feb 16;29(4):705-710.
7. Enriqueta Felip, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial.Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.
8. Mary O'Brien,Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1274-1286.

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