CDK4/6抑制剂的问世为HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的解救治疗带来了新的生机，晚期乳腺癌患者也逐渐谋求“更高质量的长期生存”。本文分享一例年轻的绝经前HR+/HER2- 乳腺癌骨转移患者，一线使用哌柏西利+来曲唑+戈舍瑞林解救治疗，后原方案维持治疗，并针对骨转移情况，使用骨改良药，后行颈椎手术治疗，目前PFS已达22个月，用药仍在持续，不良反应可控，见证了哌柏西利的长生存获益和较优的生活质量。
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内四科主任
龙江名医 二级教授 主任医师 博士生导师
中国健康促进基金会乳腺疾病专委会副主任委员
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
黑龙江女医师协会乳腺肿瘤专委会主任委员
日本医科大学访问学者
国家自然科学基金评审专家
《中华肿瘤杂志》编委《中华乳腺病杂志》编委
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
内四科 主治医师
黑龙江省医师协会乳腺疾病青年专业委员会 委员
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院疫情突出贡献奖
主持哈尔滨医科大学附属肿瘤医院海燕基金青年项目、发表SCI及核心期刊 5篇
病例分享
分享专家：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 闫石教授
病史简介
患者：女，35岁
首次就诊时间：2021.01
主诉：发现左乳肿物4年，破溃1个月。
既往史：否认高血压、糖尿病等病史。
家族史：否认肿瘤家族史。
月经史：初潮13岁，经期5-7/28-30天，末次月经2021.1.14，规律。2021.1.30开始应用戈舍瑞林。
婚育史：26岁结婚，子女1名，健康。
现病史：2017年初发现左侧乳腺肿物，自诉2cm左右，肿物逐年增大。
2020年初出现左侧腋下及左侧锁骨区肿物。
2020.10出现颈椎疼痛。
2021.01出现左胸壁破溃，手脚麻木，自觉手指末梢发凉，四肢无力。期间均未就诊。
查体：左乳外上象限触及约10×8cm肿物，质硬，边界不清，活动度差。1点方向腋前线处可见约5×5cm红色破溃面。
下肢肌力：1级（有肌肉收缩，但无关节活动）ECOG：4分（卧床，不能自理）
辅助检查
2021.01我院超声：左侧乳腺多发实性占位(BI-RADS 5类，较大的97*18mm)，左腋下多发实性占位(考虑M，较大的31*20mm)，左锁上、左锁下多发淋巴结肿大(考虑M，较大的16*11mm)。
2021.01我院CT：左侧胸壁多发不规则密度肿物，边界不清，最大范围约74*29mm，考虑恶性病变。多发胸椎椎体及胸骨骨质破坏，考虑骨转移。
2021.01 CT
骨扫描：胸骨、右肩、多个椎体、骨盆多处放射性异常浓聚，符合骨转移瘤。
全脊柱核磁：颈胸腰骶椎异常信号，考虑转移，伴颈4、7椎体病理性骨折。
血液学检查：CA153：214 U/ml；碱性磷酸酶：155 U/L；
其余脏器、血液检查未见异常。
精神心理因素：焦虑：3级
穿刺病理：（左乳）浸润性癌，（左锁上）低分化腺癌。
IHC：ER(+,80%,中），PR(+,90%,中-强），HER2（1+），Ki67指数40%。
临床诊断：左乳癌cT4N3M1-IV，骨转移；分型：LuminalB HER2-
治疗经过
经MDT会诊后，暂不考虑乳腺外科手术、椎体放疗；建议颈椎手术；全身治疗首选靶向+内分泌+骨改良药。
2021.1.30
哌柏西利 125mg qd po， 服21天，停7天
来曲唑 2.5mg qd po
戈舍瑞林 3.6mg 1/28d iH
骨改良药：地舒单抗 120mg 1/28d iH
2021.2：外院CT：多发椎体密度不均，伴骨质破坏，考虑转移瘤。
2021.2.12于外院行颈前路病变切除椎管减压间盘切除内固定、颈后路侧块螺钉内固定术
术后病理：(颈椎椎骨)见转移癌，结合免疫组化结果及病史符合乳腺癌转移。
免疫组化结果显示：ER(+，40%，中)；PR(+，80%，中-强)；Her-2(1+)，Ki67指数约10%。超声评估：乳腺、腋下、锁上病灶明显缩小
CT评估：左胸壁病灶明显缩小，疗效PR
CT评估：骨转移病灶成骨明显
颈椎MR评估：颈椎压迫解除
患者皮肤愈合状况良好。
活动功能
2021.01确诊，卧床
2021.03搀扶下缓慢行走
2021.04恢复自主行走
ECOG：4分→1分心理：确诊时焦虑3级→1级
后续治疗
2022.10于乳腺外科接受左侧乳房单纯性切除+同侧腋窝淋巴结清扫术，病理示：
专家点评
点评专家：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 蔡莉教授
该病例为HR+/HER2- 绝经前初诊IV期乳腺癌多发骨转移患者，应制定最佳的治疗决策，争取最大获益。由于患者肿瘤负荷较大，ECOG评分4分（卧床，不能自理），且伴病理性骨折，不宜直接进行手术和椎体放疗，经MDT会诊决策后，建议全身治疗首选靶向+内分泌+骨改良药，局部治疗先行颈椎手术。2021.1.30给予患者哌柏西利+来曲唑+戈舍瑞林一线治疗，并皮下注射骨改良药地舒单抗；2021.2.12于外院行颈椎手术，治疗后影像学检查显示患者左胸壁病灶、淋巴结病灶明显缩小，疗效评估达PR，骨转移病灶也显著好转，患者颈椎压迫解除，原本局部破溃的皮肤愈合良好，心理状态也得到了明显缓解，焦虑等级从3级降到1级。目前PFS已达22个月，用药仍在持续，后续2022.10于乳腺外科接受手术以进一步切除肿瘤病灶，降低复发转移的风险。总之，患者获益显著且生活质量较高，该病例为哌柏西利的临床应用再添真实世界证据。
疗效可观，哌柏西利一线治疗骨转移乳腺癌患者带来新生机
乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是控制肿瘤进展、预防及治疗骨相关事件（SREs）、缓解疼痛、恢复功能、改善生活质量并延长生命。骨转移患者应以全身治疗为主，骨调节剂（如双膦酸盐、地舒单抗）可以预防和治疗SREs，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药，即使全身疾病进展也应继续应用[1]，直至患者不能耐受。而对于病理性骨折乳腺癌患者，应进一步检查明确骨转移范围及程度，动态评估病理性骨折的风险，必要时给予手术或放疗。
骨转移患者中最常见的亚型是HR+/HER2-乳腺癌，约占64.4%[2]。该病例即为HR+/HER2-骨转移患者，《2022 CACA-CBCS诊疗指南》明确指出，未经内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌患者一线治疗，CDK4/6抑制剂+AI为最优选择。目前FDA批准上市的三种CDK4/6抑制剂中缺乏头对头比较的数据，理论上三者均可应用，但当前随访时间最长，长期安全性数据最成熟的是哌柏西利。
经典的PALOMA-2临床研究显示，哌柏西利联合来曲唑相比单药来曲唑，显著提高了PFS，哌柏西利组患者的中位无进展生存期（mPFS）达到27.6个月，较安慰剂组疾病进展风险降低44%，而对于仅骨转移患者而言，哌柏西利联合AI一线治疗可使患者显著获益，PFS达36.2个月，疾病进展风险降低59%[3]。值得一提的是，PALOMA-2研究中有约43%患者未经内分泌治疗，符合该例患者的情况。此外，哌柏西利的一项真实世界研究亚组分析亦显示[4]，哌柏西利可降低仅有骨转移患者28%的死亡风险（HR=0.72），证实了哌柏西利的确切疗效；而其他CDK4/6抑制剂，相较哌柏西利一线治疗仅骨转移患者的疗效并不那么突出。因此针对该患者，在众多CDK4/6抑制剂中首选哌柏西利+AI，患者起效较快，截至目前也获得了较为可观的PFS获益。
安全无忧，筑就更优生活质量，展现更高净获益
该病例初诊时为多发骨转移患者，患者一旦发生骨转移，常常伴随有疼痛等症状，严重影响生活质量，对于患者的日常生活和社交工作都有较大的不便。因此，在乳腺癌伴骨转移治疗过程，应兼顾患者的疼痛管理和生活质量管理，以谋求患者更高的“净获益”。
“净获益”是近年来提出的新型理念，是考量乳腺癌治疗效果的重要指标。在"净获益"的框架下，乳腺癌治疗的目标除了提升疗效，同时需降低治疗毒副作用，最大程度延长生存时间，改善患者的生活质量和长期健康及功能。
PALOMA系列研究的安全性分析[5]显示哌柏西利联合AI治疗的常见不良反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少等血液学毒性和疲劳、恶心、关节痛等非血液学毒性，临床易于管理，患者耐受性佳。生活质量分析也显示哌柏西利联合AI的方案能够缓解疼痛，维持较好的生活质量。药物安全性的保障和疼痛的缓解，对于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者来说，极大地给予了治疗信心，使患者治疗依从性更高。因此，对于该例患者而言，一线选用哌柏西利是一种较优的治疗方案。
该病例是非常年轻的患者，经治疗后能够回归社会、正常生活尤为重要，可以看到给予患者哌柏西利联合AI治疗后，较其他CDK4/6抑制剂而言优势显著，不仅起效快，且患者的心理焦虑得到显著缓解，在真实世界中证实了其为HR+/HER2- 仅骨转移乳腺癌患者带来良好的生存获益和较高的生活质量，并提升整体“净获益”。
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责任编辑：Hedy
排版编辑：YHR
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