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又一双重免疗法获批NSCLC一线，抗CTLA-4之于PD-1单抗的意义是什么？

2022年11月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，美国食品药品监督管理局（FDA）批准曲美木单抗（ Tremelimumab，抗CTLA-4单抗）联合度伐利尤单抗（PD-L1单抗）联合铂类化疗用于EGFR/ALK野生型转移性NSCLC的一线治疗^[1]。而早在2020年5月，FDA就基于CheckMate 9LA已批准了抗PD-1单抗纳武利尤单抗联合抗CTLA-4单抗伊匹木单抗在这一适应症的上市^[2]。基于又一双免疗法的获批，与小编一起探索双免疗法在NSCLC中积极探索背后的根本原因、局限性和临床前景吧。

FDA基于次要终点批准曲美木单抗+度伐利尤单抗NSCLC一线适应症

曲美木单抗（ Tremelimumab，抗CTLA-4单抗）联合度伐利尤单抗（PD-L1单抗）联合铂类化疗用于EGFR/ALK野生型转移性NSCLC的一线治疗适应症的获批是基于随机、全球多中心、主动对照、开放标签的Ⅲ期研究——POSEIDON的研究次要终点结果^[1]。研究纳入了未接受过全身治疗的转移性NSCLC，按照1:1:1随机分配到3个治疗组，分别为：①治疗组1：度伐利尤单抗+铂类化疗4个周期，然后度伐利尤单抗和维持化疗；②治疗组2：曲美木单抗+度伐利尤单抗+铂类化疗4个周期，其后每4周一次度伐利尤单抗和维持化疗，仅在第16周时接受第5剂曲美木单抗治疗；③治疗组3：含铂化疗进行6个周期，然后维持化疗。直至疾病进展（PD）或出现不可耐受毒性。
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本次获批依据的次要终点结果即为，基于双免治疗组（治疗组2）对比含铂化疗组（治疗组3）的根据RECIST1.1基于盲态独立中心审查评估（BICR）PFS和OS。

相较于单纯含铂化疗，曲美木单抗+度伐利尤单抗+含铂化疗同时显示出统计学意义和临床意义的OS改善（HR=0.77，95%CI：0.65~0.92，双边P值=0.00304）。双免组和化疗组的总体缓解率（ORR）分别为38.8%和24.4%，中位缓解持续时间分别为9.5个月vs 5.1个月。
图片4.png 双免疗法最常见的不良反应（发生率≥20%）多为化疗相关AE，包括恶心、疲劳、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、皮疹和腹泻；3-4级实验室异常（≥10%）是中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、淋巴细胞减少、脂肪酶升高、低钠血症和血小板减少。

抗CTLA-4单抗的加入或解决PD-L1低/不表达人群PD-1原发耐药的免疫治疗难题

度伐利尤单抗是一种选择性、高亲和力的人免疫球蛋白G1单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合。曲美木单抗是一种人免疫球蛋白G2单克隆抗体，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），可增强CD80和CD86与CD28的结合。

研究显示，早期减量的曲美木单抗可多样化T细胞反应并增加肿瘤浸润，而持续的度伐利尤单抗治疗可增强T细胞功能并诱导持续的抗肿瘤反应。鉴于两者在作用机制上的互补，将曲美木单抗加入度伐利尤单抗的抗肿瘤方案中有望扩大临床活性，并可能通过实现新的T细胞反应来克服抗PD-L1/PD-1原发性耐药的发生。

在POSEIDON研究的三个治疗组中，度伐利尤单抗联合化疗与化疗相比虽显著改善PFS，OS呈改善趋势但未达统计学意义。但与化疗相比，双免联合化疗在PFS（HR=0.72，P=0.0003）和OS（HR=0.77,P=0.003）上具兼有统计学和临床意义的改善^[3]。

中位PFS分别为6.2个月vs 4.8个月，12个月PFS率为26.6% vs 13.1%；
中位OS分别为14个月vs 11.7个月，24个月OS率分别为32.9%和22.1%。

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与单独化疗相比，双免联合化疗、度伐利尤单抗联合化疗的Kaplan-Meir生存曲线与化疗的延迟分离表明，HR值应被视为治疗获益的平均估计值，生存标志以及反应持久性是免疫疗法评估的重要组成部分。（随着随访时间的延长，免疫检查点抑制剂疗法的一个新的临床特征是延迟分离的Kaplan-Meier生存曲线，观察到的平台从3年左右开始，显示出长期生存益处。这与化疗形成了鲜明的对比，化疗的早期临床反应经常出现，但远期生存不佳。）

在PD-L1 TC≥1%的转移性NSCLC中，PD-L1 TC≥50%亚组中双免联合化疗，尤其度伐利尤单抗联合化疗的生存获益优于单纯化疗。但对于PD-L1 TC≤1%的患者，在度伐利尤单抗联合化疗的基础上加入曲美木单抗显示生存获益趋势。这一表现与抗PD-1和抗CTLA-4的免疫协同作用一致。
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由于真实世界中，PD-L1低表达或PD-L1表达阴性的患者更可能对抗PD-1治疗存在原发耐药，在曲美木单抗+度伐利尤单抗这一双免组合中观察到的结果显得更具特殊的临床意义，可能克服抗PD-1的原发耐药。

总体而言，抗PD-1联合抗CTLA-4的双免组合较单纯化疗显著改善了患者的生存，这也是此次FDA批准该双免疗法上市的根本原因。将有限疗程的曲美木单抗加入度伐利尤单抗联合化疗，为转移性NSCLC带来了长期生存获益，在同时有效控制了早期疾病，耐受性良好。抗CTLA-4单抗的引入尤其给PD-L1 TC＜1%这类难治人群带来了临床获益，成为新的一线治疗选择。

小结：次要终点会改变我们的临床实践么？

次要终点会改变我们的临床实践么？基于POSEIDON研究的结果，Jordi Remon教授发表于JCO的文章这么提问^[4]。他指出，POSEIDON研究的双免联合化疗组的1年PFS率为26.6%、2年OS率为33%，似乎并不优于现有其他的ICI联合化疗的方案（1年PFS率约35%，2年OS率约40%）且随访时间更长。

更多药物的加入是否意味着可以更好地治疗患者？双免组与度伐利尤组在1年PFS率（26.6% vs 24.4%）和2年OS率（32.9%vs 29.6%）上相似，但免疫相关AE风险更高（全部AE：33.6% vs 19.2%；3-4级AE：10.0% vs 6.9%）。
图片7.png 此外，POSEIDON研究并未阐明，在联合化疗时，哪些患者更能从免疫的加入中获益。但Jordi教授也认同了CTLA-4的加入对于PD-L1低表达或不表达人群的获益，这一结果与CheckMate 9LA中的获益趋势一致。此外，POSEIDON研究的中位随访时间为35个月，双免组合的结果亦与CheckMate 9LA结果相似（1年PFS率：26.6% vs 32%；2年OS率：32.9% vs 38%）。但POSEIDON研究中，80%的患者接受了4个周期的诱导化疗，CheckMate 9LA的2个周期的化疗依从率为93%，说明更短的治疗持续时间更有利于提高化疗依从性。因此，基于这两项研究仍不能清楚双免联合化疗的最佳持续时间。

在两项双免联合化疗的研究中，无论哪种治疗方案，患者都无法获得长期的疾病控制，因此迫切需要明确的预测性生物标志物。放射学标志物、基于ctDNA的动态标志物监测、基于人工智能的标志物等，有可能有助于未来实现免疫肿瘤学策略的个体化。这在双免治疗中，将有助减少双免的暴露，减少治疗相关AE的暴露风险以及经济负担等。

综合而言，POSEIDON研究验证了双免联合化疗对驱动基因阴性的晚期NSCLC一线治疗的安全和有效性，且证明了抗CTLA-4单抗的加入对于PD-L1 TC＜1%这类难治人群的获益。但随着免疫疗法在NSCLC中的内卷，强烈呼吁往后的临床研究有所创新，包括对相关生物标志物的进一步探索等，以实现各方面资源的节省和患者的真正获益。

参考文献

[1] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tremelimumab-combination-durvalumab-and-platinum-based-chemotherapy-metastatic-non

[2] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nivolumab-plus-ipilimumab-and-chemotherapy-first-line-treatment-metastatic-nsclc

[3] Johnson ML, Cho BC, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2022 Nov 3:JCO2200975.

[4] Remon J, Hendriks LEL, Reck M. The POSEIDON Trial: Will Secondary End Points Change Our Clinical Practice? J Clin Oncol. 2022 Nov 3:JCO2201737. doi: 10.1200/JCO.22.01737. Epub ahead of print. PMID: 36331243.

责任编辑：肿瘤资讯-Echo
排版编辑：肿瘤资讯-Echo

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2022年11月24日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

本次获批依据的次要终点结果即为，基于双免治疗组（治疗组2）对比含铂化疗组（治疗组3）的根据RECIST1.1基于盲态独立中心审查评估（BICR）PFS和OS。