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四川大学华西医院腹部肿瘤科第17期“肿瘤时讯”精粹速览

2022年11月16日

四川大学华西医院腹部肿瘤科15年来周一定期进行“肿瘤时讯”，由科室教授、医生对近3-6月内发表在学科顶级期刊的论文进行详细解读，全科医师互动讨论。旨在通过这样的学习，深入探讨和自由交流，提高科室医生整体科研能力及水平，也为青年医生的成长提供一个开放平台。2022年11月14日 “肿瘤时讯”第17次成功进行线上直播，由科室腹部肿瘤科马骥副教授为大家解读2022年7月发表在Lancet Oncol杂志的文章《Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial》。

马骥

博士后，主治医师

四川大学华西医院肿瘤中心
肿瘤学博士，博士后，主治医师
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会化疗与免疫治疗常委
2018年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生
获选参加德国林岛第64届诺贝尔奖获得者大会
获得全军优秀硕士学位论文奖
主持国家自然科学基金、中国博士后特别资助基金
获得省科技进步二等奖、军队科技进步三等奖各1项

研究背景

卡博替尼与免疫检查点抑制剂联合应用在实体肿瘤中已显示出临床活性。COSMIC-312研究评估了卡博替尼联合阿特丽珠与索拉非尼作为晚期肝细胞癌的一线全身治疗方案。

研究方法

COSMIC-312是一项开放标签、随机、三期临床试验，招募了年龄在18岁及以上的晚期肝细胞癌患者，这些患者不能接受根治性或局部治疗，此前未接受全身抗癌治疗。根据RECIST 1.1的评价标准，患者需要有可测量的病灶，BCLC分期B期或C期，ECOG评分为0或1，器官和骨髓功能良好，Child-Pugh A级。患者被随机分配（2:1:1）为卡博替尼40 mg每日口服一次联合阿特丽珠单抗1200 mg静脉注射每3周1次，索拉非尼400 mg每日口服两次，或单药卡博替尼60mg每日口服一次。随机分组按疾病病因、地理区域和有无肝外疾病或大血管侵犯进行分层。主要的研究双终点是独立的盲法放射学委员会评估的，随机分配到卡博替尼联合阿特丽珠单抗或索拉非尼治疗组的前372例患者的无进展生存期（ITT人群）和随机分配到卡博替尼联合阿特丽珠单抗或索拉非尼组（ITT人群）的总生存期。

研究结果

在2018年12月7日至2020年8月27日期间随机分配的前837名患者，他们接受卡博替尼联合阿特丽珠单抗联合治疗(n=432)、索拉非尼(n=217)或单药卡博替尼治疗(n=188)。无进展生存的ITT患者中位随访时间为15·8个月(IQR为14·5-17·2)，ITT患者中位随访时间为13·3个月(10·5-16·0)。联合治疗组的中位无进展生存期为6.8个月(99% CI为5.6 - 8.3)，索拉非尼组为4.2个月(2.8 - 7.0)( HR 0.63, 99% CI为0.44 - 0.91,p= 0.0012)。联合治疗组的中位总生存期(中期分析)为15.4个月(96% CI 13.7 - 17.7)，索拉非尼组为15.5个月(HR 0.90, 96% CI 0.69 - 1.18;p = 0·44)。最常见的3或4级不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高(联合治疗组429例患者中38例[9%]，索拉非尼组207例患者中6例[3%]，单药卡博替尼组188例患者中12例[6%])；高血压(37例[9%]，17例[8%]，23例[12%])；天冬氨酸氨基转移酶升高(37例[9%]，8例[4%]，18例[10%])；掌跖红感觉障碍(35例[8%]，17例[8%]，16例[9%])；联合治疗组78例(18%)，索拉非尼组16例(8%)，单药卡博替尼组24例(13%)发生严重治疗相关不良事件。联合治疗组有6例(1%)患者发生了与治疗相关的5级事件(脑病、肝衰竭、药物性肝损伤、食管静脉曲张出血、多器官功能障碍综合征和肿瘤溶解综合征)，索拉非尼组有1例(总体身体健康恶化)，单药卡博替尼组有1例(胃肠道出血)。

研究结论

卡博替尼联合阿特丽珠单抗可能是特定晚期肝细胞癌患者的治疗选择，但还需要进一步的研究。

专家点评及讨论

随着LEAP002研究仑伐替尼联合帕博丽珠单抗在晚期肝癌一线治疗中取得了阴性结果，卡博替尼联合阿特丽珠单抗在晚期肝癌一线也没有达到主要的研究终点。一方面对于乙肝病毒感染的肝癌患者的占比可能是影响研究结果的重要因素之一，一方面也看到肝癌在治疗中所表现出的异质性和个体差异。在后续的肝癌研究中，对于精准人群的筛选可能是一个方向，另外PD-1和CTLA-4的双阻断也是一个潜在的治疗突破点。