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参会嘉宾
中南大学湘雅医院呼吸内科教授
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
国务院特殊津贴（GWYTSJT）专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中华医学会呼吸病学分会常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
湖南省医师协会呼吸医师分会会长
湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委
湖南省医学会呼吸分会前任主委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前任主委
南方医科大学南方医院肿瘤科主任医师
广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主任委员
广东省临床医学会肺癌精准治疗和临床研究分会副主任委员
广东省临床医学会真实世界研究分会副主任委员
广东省胸部肿瘤协会遗传分会副主任委员
广东省医学教育协会肺肿瘤治疗专委会副主任委员
中国科促会精准医学专委会常委
国家自然科学基金评审专家
美国UAMS医学院高级访问学者
“羊城好医生”“岭南名医”
主持国家自然科学基金面上项目、国家重大创新专项分题、国家重点实验室专项分题、广东省自然科学基金、广东省科技计划项目、吴阶平医学科学基金等多项课题研究。获中华医学奖、广东省科技奖等多个奖项。
2020年科技创新类“湖湘青年英才”
湖南省高层次卫生人才“225”工程学科骨干人才
教育部留学基金管理委员会公派联合培养博士
美国匹兹堡大学医学院、梅奥诊所学习及进修
以第一作者身份发表SCI论文二十余篇，主持国家自然科学基金一项，主持湖南省科 技厅、卫生厅及长沙市科技局项目共五项
主持国家癌症中心及吴阶平课题各一项
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员
中国抗癌协会肿瘤科普防治专委会委员
中国抗癌协会肿瘤心理委员会委员
湖南省医学会胸部肿瘤内科学组副组长
湖南省医促会肿瘤分子靶向与免疫专委会副主任委员
湖南省老年医学学会呼吸肿瘤分会副主任委员
湖南省康复协会放化疗学组副组长
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会常务理事
湖南省医促会恶性肿瘤精准与综合诊疗专委会常务委员
湖南省抗癌协会肺癌专委会委员
湖南省抗癌协会脑转移瘤专委会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专委会青年委员
中南大学湘雅二医院肿瘤中心
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会生物靶向治疗学组委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
湖南省医学会化疗专业委员会分子靶向治疗学组秘书
湘雅二医院肿瘤中心临床研究秘书
胡成平教授：我耐药以后怎么办啊？那么我们现在临床上来就是由于我们明确了相当一部分病人的耐药机制，所以我们临床上还是希望从精准医学的角度出发，我们还是希望能够把他的机制搞清楚以后，再来根据机制来针对性的治疗，这样更精准啊。那么我们怎么来把这个东西搞清楚，那我们肯定要通过组织学的标本，所以我们就面临着一个耐药以后进展了以后怎么来获得组织学标本？我觉得这个组织学标本我们经过这么多年一直在克服这个问题，现在肿瘤医院的这种进度怎么样？就是病人的接受程度去这个耐药以后我们二次活检的问题其实是一个关键问题。
张乐蒙教授：对，这个其实在腺癌的患者的全程管理过程当中，反复多次的一个活检其实是比较重要的。其实现在不仅局限于TKI耐药，其实包括现在免疫治疗耐药之后，我们也会主张让患者去进行活检，那么尤其像三代TKI一二代耐药，他的机制是错综复杂，一、二线治疗机其实错综复杂，那也有病理类型的转化，所以组织活检是不可或缺的，现在基本上是一个常规，我们都会给病人去要求去做。
胡成平教授：那我相信二院也在积极的这个方面也是，但是我总是觉得落实到实际中间的时候，可能会带来一些实际的问题。比如说就是我们原来第一次标本是通过支气管镜做的，经过肿瘤治疗以后，第二次再取标本的时候，支气管镜可能难度就会有些病人就会增加的很大啊，有些病人他的进展是原发病灶是缩小的，没法做活检了，那他出现是转移病灶啊，特别是脑转移病灶，我们是很难拿到标本的啊，实际上是有一些困难的。所以我们就不得不想出第二个办法来，就是能不能够通过血清学或者是血液这个标本来代替组织标本，所以也做了一些好像王洁教授啊很多教授都做了一些，那么你们就是邓教授在临床工作中啊，我们用血液的标本来作为这个病理学诊断的这种基因去分析的这种概率，情况是什么样子的，病人的我想接受度应该是可以。
邓超教授：是的，就是刚才乐蒙也说了，就是其实我们的患者啊，就是如果是运用一代的TKI，首先用一线一代的TKI，其实我们的现在讯息很发达，很多患者愿意接受二次的活检去寻找我们的T790M突变。但是对于一线运用了三代TKI以后，很多病人也会考虑到我再次活检有没有一个可相应的用药的机制，所以他对于再次的组织活检往往会有一点抗拒，那么也正如我们胡老师所说啊，确实我们获得第二次活检的机会，包括我们的一个复发的部位进展部位，导致我们组织不可及，比如说我们脑转移，甚至我们的一些骨头的一些转移，他的标本即便是我们获取了以后很容易获取，但是他的那个组织标本的信息，导致了我们对这个耐药机制的获取是很困难的。那么还有一些比如说我们肺部的一些缓慢的进展，很小的这样一些病灶的进展，也导致了我们不能够去获取我们有效的组织，来寻得这样一个我们针对性的这样耐药机制。这个时候我们一般来讲都会推荐我们病人进入血液的基因的检测，去尽可能去抓取这样一个机会，让患者争取对后续有一些我们的针对性的这样一个机制的分子机制上的耐药机制的一个探索，包括我们刚才讲到的MET，包括我们刚才讲到的HER2，甚至我们的其他的一些我们的少见的一些这样的基因会有一些可能性的存在，那么可能为后续的耐药后的治疗去寻找一个精准化的方向。
胡成平教授：是的，实际上是一个血液，我们实际上从实验室的工作人员来说，其实他们现在的重点也是在探索，用一个什么样的方法让我们的血液学的这个捕捉能力更好的提高，让他接近于组织标本，如果他能够达到80%啊或者90%，那就是特别特别好了。因为我们现在仅仅只能达到60%，所以也我们就碰到过60的，比如他T790M突变是阴性，他有的病人也尝试着吃，也有个别病人还是有效的，所以这就说明他血液标本里面还是有一些假阴性的问题，对这个有待可能有待进一步的提高这个能力，但是我们现在就是前提，我们因为我们已经知道了发病机制，但是我们经过二次活检以后搞清楚了发病机制来治疗，相对来说就容易一些，目标非常明确。但是关键的问题就是特别是我们越往基层走，其实中国这么大，其实我们这样三甲医院和基层的，特别是乡镇的县医院的，其实他有些条件是不能够像我们这样的，所以我们要能够考虑到基层怎么来落实，更好的落实患者的精准治疗。所以实际上我们也在探索临床上啊面临着一些问题，我们怎么来评估病人是进展的啊，进展了以后临床上怎么办。
张乐蒙教授：对。
胡成平：啊，那么如果这个病人他拿不到二次活检的啊，或者是他不愿意做血液或者他没有条件做啊，那我们不知道他的机制以后，那乐蒙你怎么办，你还是要办，对不对？
张乐蒙教授：对。
胡成平教授：你还是要处理，那比如说你今天去到这个慈利县去查房，那遇到这样的一个病人啥都没有，那你不能说这个病人不治疗了，所以你会告诉他怎么治疗，对不对？那你现在告诉他怎么治疗吧。
张乐蒙教授：其实胡老师也问了一个非常好的问题，就是在患者的管理过程当中，比如说我取不到组织没法进行组织或者是患者各种原因没有去进行液体活检，我获得不了分子机制方面的耐药，那么我们怎么样去对患者进行全程管理呢？其实很大的一个切入点，我们就可以通过患者的具体情况临床实践来进行改动。那么比如说患者是一个局部的进展，因为在TKI治疗的过程当中，其实我们最常面临的一个问题就是颅内的一个进展，那么比如说如果肺部病灶稳定，颅内进展、骨转移进展或者肾上腺进展，我们可以采用局部放疗继续使用TKI的方式。那么如果是全身系统性的一个进展，其实我们可以采用以化疗为基石的治疗。其实在很早之前，BEYOND研究就回答了一部分这个问题，因为在BEYOND研究当中有20%多的驱动基因阳性的患者，TKI耐药之后，那么其实采用化疗加抗血管生成治疗，还是能够取得很好的治疗效果的。那么包括现在有很多的研究，像IMpower150、ORIENT-31、CT-18，那么这些研究都告诉了我们，我们以化疗为基石的治疗，它的人群可以带来一个普遍的一个获益，对于这种全身的一个进展。
胡成平教授：是的，就是像我们原来对于这个耐药机制不太明确的时候，其实一代药物耐药也面临这个问题，虽然我们现在这个经验，我个人的经验是延续了一代药物耐药的经验，就是一代药物耐药是我们其实认识的不是特别就是对机制的耐药不是特别清楚的时候，我们的处理看这个病人临床上的耐药形式，那我们吴一龙教授不是做了一个研究吗，就是把它分成了几种，一种是缓慢进展啊，一种是局部进展啊，一个是快速进展，那么快速进展毫无疑问整个方案就要换了，那也可能他就不能用靶向，他就改成化疗，或者现在的这些化疗加免疫啊，或者抗血管生成了，但是嘞这两种还有两种形式就缓慢进展的病人，缓慢进展的病人有一部分病人我们可能还可以让他继续吃一段时间。这一种病人，那么其实对于缓慢进展主要表现的是局部进展的这种病人，我们其实措施相对来说可能考虑的东西更多一点。从全程管理的角度来说，那我们现在病房就有这样的一个病人，他现在是肺部病灶缩小了这个50-60%了，但是出现了脑转移啊，出现了脑转移的话，那我们现在就保留他原来的TKI，因为他TKI还是在缩小啊，不是TKI缩小，是他肺部病灶还在缩小，但是颅内病灶在进展啊。那我们现在就等于是给他继续吃，它还在缩小，那我们颅内就给他做了伽玛刀啊，或者是给他做这个脑照射，那我们这样子来说就是加一个局部治疗。当然如果你的骨转移我们也可以用，孤立性的骨转移也可以用。那么我们也碰到过一个肾上腺转移的病人，那我们就给他做了腔镜，肾上腺可以做腔镜治疗啊，做了腔镜治疗以后那个病人大概现在又搞了8个月了，但是我们也还碰到过好几个病人是肝转移，肝转移呢我们就可介入可以起来给他做消融治疗，那我们几个消融治疗的病人现在效果也是可以的。
张乐蒙教授：嗯。
胡成平教授：对吧？我觉得这个问题上大家都可能有很多体会，那个邓教授可能也体会很多啊。
邓超教授：对，哎，因为确实我们有时候不能从分子机制上找原因或者找不到原因，药物不可及的情况下，我们就会从临床进展的模式上去找寻我们可以应对的这样一个策略啊，确实就像胡老师说的这种，当我们的全身控制的很好的情况下，出现有限病灶的这样一个进展或者是脑转移的这样一个进展的话，那个时候我们这个局部治疗的优势就凸显出来了。因为我们可以在继续保持原来有效的这样一个TKI全身系统性治疗的基础上，再把这个局部治疗，那么可能我们科我们因为是一个放化疗结合，所以我们放疗就有优势了。
胡成平教授：对。
邓超教授：所以像胡老师刚才讲的脑转移的放疗，肾上腺的放疗，或者是肺部某一个病灶，就是寡进展病灶的局部的放疗都是很有意义的，而且确实我们很多患者都从这样一个模式中，又另外获得了很长的PFS时间，应该说是我们叫做PFS2的这样一个时间了。
胡成平教授：对对对对，实际上我觉得随着这个科技的发展啊，原来在一代药物耐药的时候，我觉得更多的是在应用临床的模式，但是这几年的发展比较迅速啊，我想呢尤教授你可能也有这样的体会。就这几年我们可能根据临床表现来做耐药分析的越来越少了，而根据耐药机制的调整治疗方案的这种这个方式越来越多了。就是我们原来在一线这个一代药物耐药的时候，大多数医生都是根据临床表现临床耐药的这种表现来进行调整治疗方案的。但是现在我个人觉得至少从湘雅这个系统的这个我们医院的这个角度，我们是越来越多的病人基本上都把它搞清楚了，除非我们做了二次活检或者血液检查以后，找不到耐药机制那部分病人，那我们才参照原来的那种，现在基本上都是按照耐药机制明确了以后再进行治疗的。我不知道广东省你们南方医科大学的这个感觉是什么样的，尤教授啊。
尤长宣教授：是的，我们这边的临床实践大概的情况也是像胡主任所描述的情况是类似的，在以前我们的无论从软件到硬件限制我们没办法对每个患者进行耐药机制的明确，所以都一般，根据他的耐药模式来选择治疗策略。但是随着现在大家都非常熟悉的二代测序的广泛开展，以及像液体活检包括检测成本价格的下降，使得患者再次活检或者说液体活检，明确分子机制的这种检测成为可能之后，绝大多数的患者在耐药后的治疗决策方面，都是根据再次的检测结果作为指导，因为这样才能真正的实现患者的精准治疗。所以在我们这边的临床实践过程中，更多的还是根据患者的液体活检或者是再次活检的检测结果明确耐药机制之后啊，再进行治疗方案的确定啊。这个在我们这边也是这样的一种情况。
胡成平教授：那就是整个那可能是全国啊对这个肺癌领域里面的推进还是比较好的，大家越来越重视和患者也越来越配合我们做精准诊断精准治疗了啊。所以我也是希望我们通过我们这样的一个讲座，让更多的医生和更多的患者能够在三代耐药以后，我们仍然是做这个组织学或者至少要说血清血液学的一个耐药机制的分析，让我们搞清楚耐药机制以后，根据耐药机制来进行针对性的治疗。那么从耐药机制的角度来说，我们现在已经认知的啊非常好了啊，就是进步非常的大。那我们现在已经认识到有这个C797S突变一系列的什么C797S突变啊或者C797S突变的其他的也认识到了这个MET，也有RET啊，也有这个BRAF，还有一些这个HER2啊。那么还有一些组织学转换，那我们看到组织学转换里面就是腺癌转成这个小细胞癌的比较多见，所以我们现在因为在学习的过程中，我们要告诉我们的所有的医生，面对着这个诊断清楚的，耐药机制清楚的这个我们怎么来选择治疗，那么我们将会面临着比较多的一些这个选择啊，比如说我们刚才说的三代耐药，比如说奥希耐药了，那么我们检测以后发现他是 C-MET扩增了，那么C-MET扩增的扩增我们怎么来选择，那么我们就有些体会啊，那我个人也有体会，张教授邓教授尤教授都有自己的体会，那我们先因为重点我们现在看到的如果是啊把它放在二线三代药物放在二线耐药以后，基本上就可以最高我刚才说可以，我们的体会有50%的高达50%的MET阳性，所以我们重点来介绍一下MET我们自己的我们每个医生在用MET来治疗三代耐药的一些体会和选择，那还是乐蒙先开始啊。
张乐蒙教授：好的，非常感谢胡老师，那么其实我觉得在三代药物放在一线治疗和二线治疗的过程当中，我们都会碰到很多MET的一个突变的一个改变，但是确实最常见的是二线使用了，比如说奥希阿美伏美之后，那么我们会出现MET的改变，MET的改变首先一个很重要的点是我们要有这个意识去进行相关的基因检测，因为MAT的基因改变本身是比较复杂的，那么它包括了蛋白的过表达，也包括了拷贝数的扩增，包括了跳突，包括了融合突变。那么我们比较多见的包括MET蛋白的一个过表达和MET拷贝数的扩增，那么MET蛋白的过表达其实在我们中心目前进行免疫组化的检测已经形成了常规，因为我们有相应的双靶联合的临床研究，所以常规我们所有的做了活检的病人，要进行MET蛋白的表达，我们有两种评估方法，50%的肿瘤细胞免疫组化阳性的情况和90%肿瘤细胞免疫组化阳性的情况，这是蛋白的过表达。那么第二种的话是拷贝数的扩增，拷贝数的扩增有两种方式，一个是我们可以使用它是否有多倍体，那么另外一个可以进行这个拷贝数的检测，那么不同的临床研究选择的值是不一样的，包括我们选择的cut off值不止，可以从4-6不等。那么对于MET拷贝数扩增的这部分人群，我们可以采用双靶联合，比如说奥希加上赛沃替尼，那么TATTON研究的不同队列，比如说一二代人群一二代耐药T790M突变，然后三代再耐药，或者是三代直接耐药啊这种产生的MET扩增的这部分人群，我们都可以有双靶联合，双靶联合我们用了一部分，我觉得我自己最大的感受是临床疗效是很不错的，ORR其实临床研究也很高，ORR在60%以上，但是我们可能比较多的要关注药物的不良反应的管理。那么尤其在使用赛沃的人群当中，全部病人都有很严重的水肿。那么通过减量饮食，水纳摄入患者的一些利尿剂的一个使用，可能会给患者的生活愈后不良反应的改善带来一点帮助，这是我自己的一个感受。
胡成平教授：就是因为我们三代药物摆在这里主要是有三种吗，这个一个是我们用的比较早的就是奥希提尼嘛，后来就是阿美替尼和优美替尼嘛。如果我们产生MET了以后，我们现在就是这个赛沃原来我们临床研究赛沃加上奥希啊，但是现在面临一个新的问题了，就是如果这个病人原来用的阿美怎么办？对不对？阿美能不能联合其它的药物，其实我们临床上会现在开始有碰到这个问题了，因为奥希它上市早，所以他也做了这个研究，所以他可以和是赛沃联合，那我们要是阿美你现在碰到阿美，如果也有慢慢的也碰到过1 2 个耐药的了，那开始那么你耐药以后，如果他MET是扩增的怎么办？
邓超教授：这个问题确实是一个非常棘手的问题啊，因为我们就像乐蒙教授讲过一样反复提到过了TATTON研究，他就是奥希联合我们的赛沃替尼。那么我们现在还有就是吉非替尼联合啊特泊替尼的。
胡成平教授：对对对。
邓超教授：那么得到的这样一个PFS和ORR和刚才我们讲的TATTON研究中也是非常相似的，也是非常好的。但是我们还有吉非替尼联合我们的这样一个卡马替尼的这样一个研究，但是它的效果就没那么好，他几乎跟化疗是差不多的。所以我想啊既然这些研究都在做，你看有一代的联合我们的MET的抑制剂，那么也有三代的联合MET抑制剂，当如果这个患者寻求到我的帮助的情况下，那我也会考虑还是去尝试去联用，因为基于类似的这样一个作用机制，也许这个患者可能会获得一个比较好的效果，这可能是会在跟患者这样一个沟通中，前期的沟通交流中，我会把这样我们相应的临床研究数据摆出来，然后充分的摆出来，然后我们去谈谈他的不良反应，谈谈他的获益可能性，那么去征求病人的同意，那我觉得还是可以值得去尝试的。
胡成平教授：就是因为我们有时候在临床上说，我们可以举一反三啊，就是类似举一反三，但是有些教授也提出这个，就是因为我们做过用这个药两个药联合同样是 这个TKI，那这两个联合就有效，这两个联合就没效，所以那你这两个联合就有可能没效啊。所以就会提出这个因为精准嘛，越来越精准，所以就是说你本来举一反三这个道理是存在的，但是又发现临床上他是这样子又没有效果，所以有时候我们也很纠结啊，我就在想我们是不是也做一些这一方面的，如果我们以后我们几家医院啊包括尤教授啊，我们如果以后碰到了这种新的其他的三代耐药的，我们是不是也可以联合在不仅仅是奥希嘛，因为奥希它比较早，所以它耐药出现的也比较早。
张乐蒙教授：对啊。
胡成平教授：但是我们现在紧接着面临着可能就是这个伏美耐药的问题啊对不对？也开始出现了，那用的早的一开始了，就是这个阿美啊都有可能，那我们怎么办？我们不能说不用了，那我们也可以可能他出现MET以后，你说我不能用MET加阿美吗？我觉得也可以，就是说我们可以做一个这个研究者发起的这样的一个观察，其实也是很有必要的啊，我也相信说不定还是真的以举一反三有效，那个我们三个在这里扯这个问题，因为这个事情是我们临床中我已经碰到几个医生问过这个问题，我现在没有数据回答，我们就在想能不能够积累一些临床数据。尤教授你们碰到过这种现象吗？就是他吃了三代的其他的耐药了，就是三代我们现在有三个药，奥希替尼经应该有，它已经有奥希替尼加伏美的这个赛沃的这个临床数据了，但是没有其它的两个药没有数据，没有这样的数据的话，那你们遇到这样的问题没有？你现在有没有遇到过伏美耐药的阿美耐药的出现MET阳性的。
尤长宣教授：有的胡主任，确实奥希替尼作为三代药里面最早上市的，它就赢得了一些时间啊，多做一些相应临床研究。但从结构上来讲，奥希替尼也存在一定的不足，就是它的代谢产物对野生型的EGFR是有结合活性的，带来的直接后果就是虽然他上市的早，但是奥希替尼在我们可选的3个三代EGFR-TKI里面，在不良反应特别是像皮疹、腹泻，这个常见不良反应里面，他反而表现是最不佳的。因此我们的体会是对于一些奥希替尼耐药的患者呢，特别是一些比较严重还伴随严重不良反应的患者呢，我们是觉得在这方面呢，像阿美替尼伏美替尼反而是有优势的，而在实际的临床应用过程中确实也出现过，像阿美替尼耐药的患者出现MET扩增的患者，那我们就借鉴奥希替尼的临床研究结果。虽然这样的一种横向的借鉴是多少呢，循证医学证据没有那么足，但是在我们的临床实践过程中也是表现出一个疗效的，我一个个例呢，个案是一个也是用了阿美替尼耐药之后的患者，我们给他做的耐药机制的检检测之后，发现他是一个MET扩增，而且这个拷贝数还是挺高的，因此呢我们就给他用了赛沃替尼，因为刚好赛沃替尼是可及的，所以呢就选择了阿美联和赛沃替尼的治疗，患者还是取得了不错的一个疗效。所以我的体会是对于阿美耐药的患者，如果是确实明确是MET扩增耐药的话，那是可以借鉴奥希替尼的研究结果，我们将阿美莱联合赛沃这样的MET抑制剂是可以在临床实践过程中加以尝试，而且个例确实也取得了一定的疗效，所以我个人的体会是应该是循证医学也是可以借鉴的，所以我们的体会是可以的啊，我患者也是获益的。
胡成平教授：尤教授这个经验跟我们分享非常重要，因为我们这个阿美也好伏美也好，它上市要比奥希替尼晚一些，那我们用了因为他的PFS也长一些，那么至少超过了20个月，所以现在我们手上可能阿美耐药的病人还不太多啊，奥希耐药的比较多一点，所以我们有一些体会，但是阿美开始要进入了，特别是这个其他的就是超过20个月的病人，我们就开始要注意他的耐药性的问题了。那么就是您这个经验给我们分享的，让我们更增加了这个阿美继续使用这个阿美，如果出现MET阳性，阿美继续使用，再加一个赛沃替尼这样的决心了啊。我刚刚跟邓教授开玩笑，我说你在临床上敢不敢举一反三，她说她有这个体会，那我们今天尤教授也给我们举了一个非常好的案例，那我们基层的医生碰到这个问题以后就不再纠结了，那我下次也可以跟他们说，我们已经有一些教授有很多很好的案例了啊，一旦出现耐药的阿美出现耐药以后，他的MET是阳性，我们可以仍然是阿美加上赛沃替尼啊，这样的话就相对来说由我们临床实践的这个典型案例来告诉我们了啊。那么我们在耐药这个机制方面，另外一个就是我们会碰到一些C797S突变的问题啊，那么C797S突变耐药以后，我们是针对了一些也是有可及性的药物来处理，那我们也会面临着如果这个病人出现C797S突变三代药物出现C797S突变耐药，特别是奥希替尼，我们碰到了好几个了啊，出现C797S突变的问题，那么我们怎么来选择治疗，那么张教授的体会是最多的，哈哈。
张乐蒙教授：这个确实是有收集到一些这样的病例。
邓超教授：对啊，我知道你的体会很多。
张乐蒙教授：是的，因为奥希替尼尤其是在二线治疗的过程当中，其实碰到了很多C797S的病人，那么它其实有几种形式，有的时候T790M突变还在C797S突变也有，那么变是要考虑他的顺式和反式的问题，所以在我们中心对于这种顺式突变，那么其实现在药物的可及性更好了，现在布加替尼也有药物了，那么西妥昔也一直有药物，那么对于顺式突变，我们有一些这样的病例的一个收集，那么对于反式突变，C797S突变和T790M突变不在同一条染色体的，那么一代和三代的联合，那么其实三代TKI放在一线治疗更多的是单纯就是有C797S突变的一个突变。
胡成平教授：对。
张乐蒙教授：他就没有合并T790M突变了，那么这个时候其实也为一代TKI的再挑战奠定了基础，包括大家也有很有意思的现象，在ASCO会议报道了一代和三代同时联合。
胡成平教授：对，去年炒的很热。
张乐蒙教授：是，就是想把T790M突变C797S突变同时打断，所以这个可能还，但是目前比较多的是个案。
胡成平教授：现在有一个问题，是因为今年不是那个布加替尼也宣布了，也公布了他那个数据，它对这个好像C797S突变也有效对不对？布加替尼今年公布了个数据，但是我们现在因为整个从医学的角度来说，我们很是希望这些临床研究能够运用到临床实际中来，但是实际上我们在运用过程中也碰到一些问题，因为他没有进入指南知道吧？他没有写进指南，又没有拿到这个适应症，他拿的是ALK。所以你出现了一个C797S突变，这个问题就在我们临床上就搞得很尴尬，就是说是这个问题也是摆在我们面前的一个问题。我们最近就有一个病人是出现这个问题，就是说它出现了C797S突变，他想他可能也查了一些文献，他觉得布加替尼的效果比较好，他就来给我们提出这个问题，但是我们现在不敢跟他说yes和no，因为你指南里面没推荐，适应症又没有拿，这个药又是全自费，你说怎么搞？我们又不能到外面去购药，这下子就比较麻烦，他找了几个医生都不敢给他开处方，因为你现在医疗环境合规的问题，其实我们临床研究很好的数据摆在这里，所以我就说有时候从医生的角度来说，我们其实还是从职业的救死扶伤这个角度来说，我们还是有很多医生为病人承担了很多的风险，我也希望病人也能够理解，像这种情况下这个病人的命我要救他，他用这个可能就会再延长他的生存，他不用他就没得别的药用，那么他有这个药用，但是这个药现在目前，虽然有临床研究的数据摆在那里很好，但是它没有批适应症，我们现在有很多医生可能充分和患者沟通以后，我就给他下了处方了，对不对？就开了处方了，那么病人能够真的要理解医生，这是为了他好。所以这时候我觉得从这个角度来说，虽然我是医生，我也要为这个医生点赞，因为他其实给病人承担了风险，因为没有拿到适应症，所以现在精准医学发展太快了，我们的研究发展的在前面，而我们的适应症和官方获批放在后面，所以很多病人看到这个数据，看到这么好的东西都不敢用，医生不敢给他用。所以我觉得我们做一些呼吁，让患者能够理解，也让我们的相关的机构把这些步伐迈得快一点，特别是审批的步伐迈得快一点，可能是对我们病人是有效的有益的，因为我现在C797S突变的问题，我们没有哪个药真正拿到获批，所以我们碰到这种病人，没有一个药拿到获批，所以一碰到这个东西我就傻住了，因为我老是告诉别人要规范，要按照指南走，你就按照指南走，指南上有没有写，这个东西也没有，所以有时候我自己也很纠结了。但是因为我一方面要强调湖南省的肺癌都要规范治疗，但是我又要强调个体化治疗，所以这两者怎么来循证医学和个体化治疗怎么来更融合。指南他不能包罗万象，不是说我们临床上遇到的所有的问题，指南上都能找到，我觉得至少有40%的问题，在指南上是找不到的，但是病人我们仍然要救，病人仍然要治，所以医生和患者的沟通，医生的这种担当，就要患者的理解，就成为非常重要的一个问题。实际上我们在谈耐药机制的治疗这个中间，我真的觉得80%都有这个问题。比如说我们现在接下来我们看到的比较多的HER2，耐药机制HER2，HER2有几个批了的，对不对？那么HER2也是存在这样的，虽然我们有药，但是你也是没有拿到，你现在有没有用了HER2的，这个产生HER2的你用的病人的体会。
邓超教授：我们现在用于HER2主要是用于乳腺癌，对乳腺癌很成熟了，扩增的这一类药物，包括PD－L1包括吡洛替尼，还有包括我们现在神药 DS－8201，乳腺的目前还没有把这些药物用于这样一个肺癌突变阳性的这一类患者的这样一个经验，也没有敢于进行这样一个尝试，也是基于我们刚才胡老师提到的，现在就是一个我们考虑的问题，现实中你需要考虑的问题太多。适应症的一个问题，经济的一个问题，可能获益的一个问题，
邓超教授：以及患者能否理解的一个问题，所以其实我们医生有时候做这些事情，还是面临着很大的实际的这样一个难度的，很大的挑战。
胡成平教授：现在等于是实际上我们虽然HER2阳性的病人不多，但是临床上一年还是碰到几个的，特别是肿瘤医院肿瘤病人比较集中，你们现在面临这些问题怎么处理？
张乐蒙教授：其实如果是这种原发HER2，我们还是按照指南也有临床研究。会把它放在二线的。如果是这种TKI耐药的病人，一个是相对来说确实比例少一点，只要是有EGFR-TKI获得性耐药，有这种少见突变的，比如说有HER2，BRAF或者这种RET，我其实都会跟患者讲，讲到这种双靶联合，因为我觉得从机理上来讲是有的，而且有小量的这种病例报道。不过确实从临床实践来讲，一方面是没有获批适应症，另外一方面多靶点联合的治疗的经济费用确实还是比较高，而且不良反应也比较难以管理，所以更多的真实情况其实我们是给患者还是就没有更好的选择，使用了化疗。
胡成平教授：如果是这种情况，因为它牵扯到一个可及性的问题，一个经济的问题，所以可能HER2很多部分病人你们都是用了化疗来处理。
张乐蒙教授：是的，入不了临床研究就做了化疗。
胡成平教授：我们前一段时间遇到了两个病人，一个病人是用了波齐替尼，好像还有一个病人是用了吡咯替尼，但是现在好像波齐替尼那个病人又进展了，他时间并不长，他PFS我大概印象好像就是4个月左右，就进展，现在波齐替尼那个病人好像还在用，吡咯替尼那个病人还在用，波齐替尼已经进展了，我们也改成化疗了，所以我就觉得HER2这个问题上，我觉得还是有点难度，我个人觉得有点难度，因为你虽然少，但是病人那么大的肺癌群，他总是每年可以遇到几个这样的病人，我们处理上比较棘手，尤教授你们处理这种HER2耐药的这种病人，你们是怎么样的体会？我们好像有点纠结有点难度。
尤长宣教授：是的，胡主任，我觉得肺癌的HER2的扩增跟乳腺癌的HER2的扩增的情况有一点不一样，我个人的体会它的治疗效果不如乳腺癌的HER2的扩增。所以在耐药之后表现出HER2扩增的患者，虽然是可以借鉴乳腺癌的治疗，但我个人的体会是治疗的效果好像不如乳腺癌HER2扩增的效果那么好，所以在这方面的治疗决策方面还是应该多加考虑，因为毕竟这一类的药首先适应症也没有，而且特别多的中国人的数据和行政医学证据也不是特别足，所以在这方面我觉得应该慎重多加斟酌，综合多个治疗方案，包括像局部治疗也是很重要的，要多方面的综合考虑综合治疗。
胡成平教授：实际上我也同意非常同意尤教授，我们开始我们谈的是根据临床表现来克服这个应对耐药，但是现在我们有精准的耐药机制了以后，其实我个人觉得在充分考虑耐药机制的同时，我们要结合临床，其实这两个模式结合起来，比如说它是局部进展，其实我可能还是可以考虑，即使他耐药就是明确的，我也可以考虑增加局部耐药，局部治疗的手段，对不对？就把这两个结合起来，可能更有利于病人的整体的管理，我觉得可能更好一点。那么实际上还有一些耐药的机制，比如说 RET耐药我前一段时间碰到了一个RET耐药的，那么RET耐药因为比较明确，它的疗效也还是比较好，我们现在用RET的抑制剂也是可及的，我们实际上最开始的病人他还不可及，我们是今年4月份上市的，我们这里是长沙。
张乐蒙教授：长沙是几年前，他开始是海南有。
胡成平教授：他开始是海南有，他去年年底诊断出来了以后，就在海南买的，用了以后效果挺好的，他开始打了化疗效果不好，最后咬咬牙，因为很贵，就跑到海南去买，买了以后吃了一个月以后比较好，他是3月份买的，吃了一个月效果就比较好，那4月份我们这里就上市了，所以转回来了就在这里，所以说我看到的这一个病人，现在还比较好，现在在维持着，我觉得还是好像HER2不太同。它这个RET阳性以后，他用这个效果还是比较好的，我有好几例病人体会了，你有没有体会。
邓超教授：我有检测过有RET阳性的这样一类病人，像您说的但是很可惜，这些病人都是因为一个是前期在海南都没有上市之前，出现了这样一个检测到的这样一个突变，那么还有是因为它的经济问题，它不能够承受这么贵的这样一个药物，所以后来就像我们乐蒙教授讲的，还是回到我们临床进展的这样一个模式去思考这个问题，改回到回归到我们最初的这样一个化疗，加或不加这样一个抗血管生成治疗的这样一个模式上，去应对这样一个耐药。
胡成平教授：我们是有两类病人了，也就效果还可以，用普拉替尼效果还可以，好像不良反应也不太重，好像没有让我印象很深刻忘不了的那种不良反应还没有，我觉得还是可以的。所以RET出现耐药的，尤教授你们有没有体会？
尤长宣教授：有的RET的融合，我的体会还是效果还是蛮好的，相比其他的像比如BRAF这些其他的耐药突变，我觉得RET这个点治疗效果还是不错的，还是值得尝试这些RET的抑制剂，而且RET抑制剂像普拉替尼这些在中国也是可及的，所以对耐药位点，我个人体会是应该积极的给予RET的抑制剂的联合治疗，效果还是不错的。
胡成平教授：是的，你和我的体会是一样的，因为我也碰到了几例这样的病人，所以我觉得他的耐药机制里面一个MET阳性，MET出现阳性以后，我觉得效果是比较好的。另外一个第二个感觉就是RET出现阳性效果比较好的，C797S的问题，还有HER2的问题，我都没有探索到，在我印象中特别好的病人的案例，现在我们大家都在积累。那么另外一个就是我们提到BRAF，我们上周查房碰到一个比BRAF V600的，也有这个问题，那么我们现在就推荐大家如果出现比BRAF V600，我们现在都是达拉非尼加曲美替尼，原来我们这个病人如果他是用的奥希替尼我们可能还要继续用，那么现在也是这样的一个问题，如果他和MET是一样的，如果他现在用的是阿美替尼或者伏美替尼，如果它出现这个问题，可能也会碰到这样的类似的问题，当然我现在手上还没有碰到过，阿美耐药出现BRAF阳性的，我现在还没碰到过，我还没有经验，我不知道你们几位有没有这方面的经验，我还真的一例都没碰到过。
张乐蒙教授：我碰到过奥希耐药的，但是我觉得后面那个病人中断了，我没有观察到疗效，因为不良反应真的比较重，三靶联合他的发热的不良反应。
胡成平教授：好重的，是吧？
张乐蒙教授：是的。
胡成平教授：因为我还没有这方面的体会，尤教授有这个体会吗？
尤长宣教授：我刚好前一段时间有一个病人他是吃了阿美替尼前面先吃的奥希替尼，后来因为不良反应比较大，确实又换成阿美替尼，吃了一段时间之后，它这个病人它是以脑转移为主要转移病灶的，所以它在后续检测确实出现，BRAF V600的突变，我们也给他用的达拉加曲美，同时加阿美替尼，但是这个患者因为它是脑转移，而且是多发的脑转移，就吃的过程中，因为它才吃第一个月的过程中，它应该是脑部病灶的影响，它就不好吞，就是连咽药片都不太好，所以我后面的感觉是疗效就不太好评估，但是在吃药刚开始它状态好的时候，它的改善还是有一定的改善的，所以BRAF V600的靶点应该我的体会是也不是特别理想，因为到最后这个病人就没办法吞了，他的治疗时间就不到一个月，所以没办法特别客观的评价，但刚开始吃了一段时间，患者状态比较好的时候，三药一起吃的过程中，我觉得改善也不是特别的显著，副作用还是应该引起重视的，但是疗效一般，所以我觉得这个位点有一点像HER2这些，我觉得还是值得大家进一步的去探讨，特别是我的体会是可能还要综合来考虑。
胡成平教授：你就给我增加了一点临床依据，因为我现在病房里有个这样的病人，有一个这样的病人，他现在在打化疗，他就是BRAF V600是阳性的，正在纠结要不要用达拉和曲美联合，再加上一个三代，我们正在纠结这个问题，他现在因为在打化疗，他没有买是因为经济原因，就没有现在用化疗治疗的，那么这样一来就是你这样的一个体会和乐蒙教授的体会，实际上联合用的不良反应的问题，还是要高度重视。如果疗效很一般，不良反应又很重，我们其实有时候就有点得不偿失。所以我觉得我非常同意，可能以后我们大家面临这个问题以后都要综合来考虑。但是有一点刚才尤教授讲了一点和我有共鸣的地方，就是我们有几例病人也是用了奥希替尼以后不良反应很重，那么就因为不良反应改成阿美替尼的，我们也有几例改成阿美替尼以后不良反应，原来不良反应就很轻了。我们有几例这样案例，刚才尤教授也谈了，这个病人也是用奥希有不良反应以后用阿美就减轻了，所以阿美的安全性的问题还是一个值得我们非常高兴的非常乐观的，安全性比较好，我觉得还是一个很好的也是一个很好的案例。那么如果谈到耐药机制的最后一点，就是病理学的转换，我觉得就很简单了，所有医生都知道它转换这小细胞，那不是就按照小细胞治疗呗，因为小细胞治疗几十年来没有太大的突破，现在唯一的突破就是免疫，给我们带来了终于突破了PFS能够超过一年的这样的一个数据，我们就有按照小细胞肺癌的 EC方案或者EP方案，加减免疫治疗就是我们现在目前大家都公认的一个治疗的问题。
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