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三代EGFR-TKIs的继发耐药

2022年11月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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参会嘉宾

胡成平教授

中南大学湘雅医院首席专家一级主任医师、首届湘雅名医、博士/后导师

中南大学湘雅医院呼吸内科教授
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
国务院特殊津贴（GWYTSJT）专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中华医学会呼吸病学分会常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
湖南省医师协会呼吸医师分会会长
湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委
湖南省医学会呼吸分会前任主委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前任主委

尤长宣教授

主任医师、博士研究生导师

南方医科大学南方医院肿瘤科主任医师
广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主任委员
广东省临床医学会肺癌精准治疗和临床研究分会副主任委员
广东省临床医学会真实世界研究分会副主任委员
广东省胸部肿瘤协会遗传分会副主任委员
广东省医学教育协会肺肿瘤治疗专委会副主任委员
中国科促会精准医学专委会常委
国家自然科学基金评审专家
美国UAMS医学院高级访问学者
“羊城好医生”“岭南名医”
主持国家自然科学基金面上项目、国家重大创新专项分题、国家重点实验室专项分题、广东省自然科学基金、广东省科技计划项目、吴阶平医学科学基金等多项课题研究。获中华医学奖、广东省科技奖等多个奖项。

张乐蒙教授

副主任医师、医学博士、南华大学硕士研究生导师

2020年科技创新类“湖湘青年英才”
湖南省高层次卫生人才“225”工程学科骨干人才
教育部留学基金管理委员会公派联合培养博士
美国匹兹堡大学医学院、梅奥诊所学习及进修
以第一作者身份发表SCI论文二十余篇，主持国家自然科学基金一项，主持湖南省科技厅、卫生厅及长沙市科技局项目共五项
主持国家癌症中心及吴阶平课题各一项
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员
中国抗癌协会肿瘤科普防治专委会委员
中国抗癌协会肿瘤心理委员会委员
湖南省医学会胸部肿瘤内科学组副组长
湖南省医促会肿瘤分子靶向与免疫专委会副主任委员
湖南省老年医学学会呼吸肿瘤分会副主任委员
湖南省康复协会放化疗学组副组长
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会常务理事
湖南省医促会恶性肿瘤精准与综合诊疗专委会常务委员
湖南省抗癌协会肺癌专委会委员
湖南省抗癌协会脑转移瘤专委会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专委会青年委员

邓超教授

医学博士

中南大学湘雅二医院肿瘤中心
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会生物靶向治疗学组委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
湖南省医学会化疗专业委员会分子靶向治疗学组秘书
湘雅二医院肿瘤中心临床研究秘书

胡成平教授：但是在我们现在患者更关注的一个问题就是我吃了药开始几个月都是很好的，但是有些人有十个月，有些人18个月就会出现一些进展或者是耐药的现象，这种病人是更多的，也是我们临床上要克服的一个问题。那么在这一种的用了以后开始是有效果的，那么吃了半年3个月以上，然后再出现近展这一部分病人，我们现在定义他是继发耐药啊，其实继发耐药在临床上是病人更关心的一个问题啊，像这个张教授谈谈关于继发耐药的问题吧。

张乐蒙教授：好的，其实确实在临床当中原发性耐药会限制患者的最初始的一个获益，但是相比而言他的人群数目会小一些，所以更多数的患者其实存在的主要问题是继发性耐药获得性耐药患者能够从初始的EGFR-TKI治疗中得到临床获益，病灶缩小，症状得到改善，但是随着治疗中位的一个PFS的接近，那么比如说一代TKI治疗10-12个月，二代TKI治疗14个月左右，三代TKI治疗18个月左右，那么我们无可避免的会面临着TKI耐药的问题，应该说耐药伴随着我们治疗的自始至终的过程，我想对于一二代TKI耐药，我们都已经有过很多的探讨和讨论，那么对于三代TKI耐药，其实我们还有很多的探索空间，三代TKI那么比如说奥希替尼阿美替尼优美替尼放在一线治疗和放在二线治疗，它的耐药机制是不一样的，而且它的耐药机制更加的分散，它没有一个像T790M突变，那么集中的一个耐药机制，因此就需要我们分而治之。那么目前比较多的领域会研究在MET的一个改变，那么比如说 MET的一个过表达，MET拷贝数的一个扩增，所以我们有TATTON研究，有很多双靶的一个组合，那么此外我们也有双抗和化疗的一个联合双抗的一个治疗，那么也有一些旁路途径的激活EGFR依赖的和非EGFR依赖的，那么还有一些这种病理类型的转化，所以我觉得靶向耐药是一个不可回避的话题，也是临床医生需要克服和解决的问题，再次活检明确耐药机制啊，这我觉得是一个非常重要的过程。

胡成平教授：其实这个耐药的问题我们这个也是这几年，由于一代耐药我们积累一些经验，对三代耐药的问题，实际上大家我们在三代药物刚上市的时候，我记得那时候就开始谈耐药，我还是在说我们现在这个药物才刚上市，为什么我们就来谈耐药的问题，我说耐药的问题是要早一点发现早一点积累经验，因为我们已经有一代的TKI在前面做了一个用了这么多年的一个经验，其实我们现在三代药物就是啊其实循着这个一代药物的这种耐药的这种思维在探索啊，那我好像记得你们二院的那个团队有一部分人是不是在做三代药物的耐药机制。

邓超教授：我们的那个科研部的吴芳主任，她现在在着手做一些，然后主要是针对我们肿瘤中心的一些，我们一线运用过三代的这样一个TKI的病人，然后我们找寻他后续的这样一个耐药的机制，也是去进行进一步的分析，那么但是目前来讲，我们现在还没有一个非常成熟的数据，目前还是在这个研究还在进展进行中。

胡成平教授：那她主要是关注什么样的就是纳入的人群啊？

邓超教授：她现在有一部分是在做一个原发耐药的，就是。

胡成平教授：我刚才讲的。

邓超教授：我刚才讲的小于3个月之内就这个，我们用药以后就进展的这样一部分，但是也搜集了一部分就是我们就是继发耐药的这样一部分的这样一个患者。我记得我们好像其他的中心，包括我们浙江省肿瘤医院等，他们也做了这样一些继发耐药的一些机制，包括我们刚才乐蒙教授讲的，确实我们对于这样一个三代TKI，我们获得性耐药有的机制，他可能和我们一代的这样一个TKI，或者是我们三代TKI一线用药机制是有所不同的。所以可能未来的话，虽然我们目前是有一些这样啊，未来包括今年的我们的WCLC会议上啊，有很多四代的EGFR-TKI的问世，对于三代的TKI耐药以后的治疗选择，提供了一个非常有前景或者是有希望的方向，包括我们还有一些联合治疗，但是目前来讲可能这个应该是在我们期望之中，尚未落到实处的方向。

胡成平教授：其实三代耐药的我个人体会，因为三代和一代不一样，就是一代他就是一线使用的。对，一代药物没有二线使用这个说法，因为三代药物他的耐药机制方面他牵扯到两个，一个是有些三代药物他一线就用了，有些三代药物是耐药，一代耐药以后，二线再用的。

张乐蒙教授：对。

胡成平教授：实际上就是一线用和二线用可能他中间还是有一点点不同啊，他的产生机制或者是机制的比例还是不同，就是我非常同意乐蒙教授那个意见，就是说可能在第一代药物产生耐药以后，可能更多程度的就是可以出现T790M突变，但是三代那药物可能就是耐药以后，他出现的这个比例就不同，那我们关注点就不同。就说一代药物耐药我们关注T790M突变，这个三代药物耐药，我们可能更多的关注MET，因为如果是在三代药物放在一线来使用，那么MET现在的发生率大概在15%左右，我的一些印象啊。那么如果要是我们把它放在二线用，那他就翻好几番，那么有的文献报道有的人的体会啊，有些因为文章发表的不同，我看到有一些最高的文章发表都能达到50%，如果MET50%那就很了不起了，那就是说我们的重点就要有偏重了，就是一代耐药时候我们偏重T790M突变，三代耐药时候我们就要偏重MET了，所以MET因为现在也有药了啊，MET的这个治疗可以给我们带来就是这个机制探索，可以给我们带来后面的一些措施的进展。那个尤教授啊，我们的体会就是如果三代药物耐药，我们更关注的一个焦点是MET这样一个焦点，在您的临床工作中，对三代药物耐药的那个耐药机制方面，你个人体会是会出现哪一种，是这个原来的EGFR这条通路依赖型的多一些，还是非依赖型的多一点，有些什么样的体会？

尤长宣教授：谢谢胡主任，确实现在三代药物TKI的耐药问题，是临床工作中更加常见的啊，或者说也是我们更加关注的一个焦点问题。那在我们的临床实验过程中，对于三代TKI的耐药方面主要是要分两种情况啊，一种是一线使用的，一种是二线使用的，现在随着医保政策以及药品价格的下调，那更多的患者还是在一线就可以使用到三代的EGFR-TKI。那么在我们的临床实践过程中，这种一线三代EGFR-TKI的耐药机制里面，我们更多的还是发现是一种EGFR on target这种C797S突变占比还是比较多的。当然像胡主任讲到的MET扩增啊也是时有发生，我的体会是排在第二位。所以呢我个人的一个体会，包括有研究生的一个总结的数据来看呢，更多的啊还是在EGFR这个这条通路上的C797S这个突变，那后续的像旁路激活MAT扩增里面是比较常见的，当然还有一些少量的像出现的HER2的扩增，以及像一些下游信号通路的突变，像KRAS/BRAF以及像RET啊这样的一些其他的一些位点的一些突变，当然组织转化也是时有发生，所以总体的感觉在耐药的机制方面的都有啊，像EGFR这条依赖这条通路的耐药的突变，以及像一些旁路激活的突变，还有EGFR下游信号通路的突变啊，还有组织学转化表型的改变啊，这几个耐药的机制都时有发生。但最常见的我的临床实践过程中，最常看到的突变机制还是C797S的这个突变的是比较常见的。

胡成平教授：C797S突变在临床还是比较常见的是吧，那我们现在实际上也就是你说的C797S突变啊，组织学还有这个HER2，还有我们刚才说的MET，那我们就实际上我们不管他的发病机制是什么样，我们实际上病人最关心的一个问题就是我耐药后怎么办。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
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