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【医诺学院】精准守护，肺常关爱 | 吴一龙教授解析MET突变肺癌治疗现状及困惑

2022年11月14日

整理：肿瘤资讯

*以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。

每年的11月是“全球肺癌关注月”，11月17日则是国际肺癌日，鼓励社会各界提高对于肺癌的准确认识。肺癌作为肿瘤精准治疗的“先行者“，已经在靶向治疗、免疫治疗等领域取得突破。MET基因突变作为非小细胞肺癌的重要驱动基因，目前已有多款药物国内外相继获批用于MET基因14号外显子跳跃突变的治疗。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授，为我们讲解MET基因突变的几种类型，MET突变的治疗和一些尚未解决的问题。

吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

MET突变分为4种类型，多方面参与肺癌发生

吴一龙教授：在肺癌精准治疗的发展下，一些少见突变靶点愈发受到关注，MET突变就是近几年大家高度关注的一个靶点。迄今为止，我们发现有4类MET基因异常：MET基因14号外显子（METex14）跳跃突变、MET基因扩增、MET蛋白过表达以及MET基因融合。

这4种MET基因异常，又可以分为两个类型。其中METex14跳突和MET基因融合属于“全或无”的现象，我们要证实它们是否是非小细胞肺癌的驱动基因，是否能够导致非小细胞肺癌的发生和发展。目前今年和既往的一系列研究，已经证实了METex14跳突的驱动基因属性，在这些研究当中，无论是前瞻性研究或是真实世界研究，对MET14ex跳突进行靶点治疗之后，肿瘤抑制率高达50%-70%，这是非常理想的结果。

另外MET基因融合也是一个“全或无”的问题，但MET基因融合目前发现的病例数量非常少，因此MET基因融合是否是非小细胞肺癌的驱动基因，还有待观察。临床上也有一些个例病例报道显示，MET基因融合阳性的患者疾病发展到已经接近瘫痪，在使用了MET抑制剂3天之后疼痛症状大大减轻，可以站立了，从这一点来讲，可能提示着MET抑制剂可以有效应对MET基因融合，MET基因融合应该也是非小细胞肺癌的驱动基因之一。

而另外2种MET基因异常：MET扩增和MET过表达，它们不是“全或无”的判定，而是一种量的关系。必须要看到患者的基因突变是否达到了临界线，也就是我们常说的“cutoff值”。这种量的改变往往是逐渐发生的，因此也多在继发病程中被发现。在疾病发展前期，各种因素复杂交错，往往也会引起耐药问题。比如EGFR TKI治疗之后出现耐药，可能就是因为出现了继发的MET扩增，ALK TKI、ROS1 TKI使用后期也经常会伴随MET扩增的出现。MET扩增在多种靶向药物耐药机制中都起到了作用，这个理念出现得甚至早于MET突变，早在2010年我们就已经在进行相关的研究了。

MET过表达到目前为止并没有一个非常好的检测指标，往往MET过表达程度很高，IHC3个+以上的患者会有一定的疗效。

新型MET抑制剂能够有效抑制MET14外显子跳突，取代化疗成为标准疗法

吴一龙教授：从2010年我们就已经开始进行MET抑制剂相关的研究了。当时我们研究工作主要集中在EGFR TKI耐药之后相关的MET扩增，因为我们在基础实验和临床中都观察到了这种状况，因此当时非常注重MET扩增相关的研究。

随着分子生物学和检测技术飞速发展，我们逐渐认识到了更多少见突变，包括MET跳突和扩增。在早期探索中，特异性的MET抑制剂进入了我们的选择范围，在使用过程中看到了非常意想不到的效果。现在我经常把MET14外显子跳突的发现称为“无心插柳柳成荫”，因为它是先有药物的使用和相关通路的发现，后来才看到了METex14跳突本身和MET抑制剂的使用效果，所以说它是“无心插柳”收获的意外之喜。

我们认为一个优秀的靶向药物，其有效率需要达到50%以上，最好达到65-70%，PFS应该在1年以上，OS最好是能达到2年左右的时间，这样才能建立优秀靶向药物的地位。

而对于既往接受过治疗的患者，也就是接受二线、三线治疗的患者，一般来讲药物的有效率会打一些折扣，我们一般认为如果药物有效率达到40-50%以上，治疗效果也是优于我们传统的化疗的。在二线化疗当中，国际上有效率一般为10%，在中国这个数字可以达到15%。通过这些数据我们可以清楚地看到，目前特异性的MET抑制剂取代了传统的化疗，成为MET14外显子跳突的标准治疗方法，这个意义是非常重大的。

MET检测共识即将发布，MET扩增cutoff值有待解决

吴一龙教授：对于精准治疗，我们现在已经基于分子异常的治疗方法建立了非常清楚的概念，也就是说精准治疗包含了两个要素：基因异常和有效药物。而精准治疗的前提，必然是基因异常的发现，因此精准检测可以说是整个精准治疗的基石。不论是MET14外显子跳突还是MET扩增等等，它们跟既往的EGFR突变有所不同，如果只用DNA二代测序，可能会因为敏感性偏低而漏检一部分患者。RNA NGS测序技术，在跳跃突变和融合突变的检测中，RNA测序准确性要优于DNA NGS测序。正是由于现有检测技术非常多种多样，我们需要一个相关的共识来规范检测方法的使用，这是我们组织撰写MET检测共识的背景。MET检测共识是建立在精准医学的基础之上，比较了免疫组化、PCR、二代测序这些临床上常用检测方式的优缺点，以指导临床医生在相应情况下选择最为合适的检测方法，这对于精准治疗来说是极为重要的第一步。

另外一方面，MET扩增的问题我们现在还没有真正的解决，cutoff值的界定依然是众说纷纭，没有一个得到公认的标准。在2010年刚开始做MET扩增相关研究的时候，我们制定过几个标准，相关结果发表在2018年的JCO上。我们发现，扩增越高疗效越好，过表达也有同样的情况。MET扩增现在有2个标准，拷贝数cutoff值必须在6甚至是10以上，但这样一来患者的数量又会非常少。针对这种情况，我们动员了国内4、5家检测公司一起开展了相关的工作，目前已经接近了尾声，希望将来可以制定一个令人信服的cutoff值标准，给临床应用提供有效的参考。

MCC号TAB22111013有效期2023-11-11，资料过期，视同作废。

声明：以上内容仅代表医生个人观点，最终学术解释权归医生本人所有。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Lillian

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