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RET TKI不良反应，你需要关注的都在这里

2022年11月08日

随着对肿瘤分子靶点的发现和特异性靶向药物的出现，驱动基因阳性晚期肿瘤患者的预后得到极大改善。RET融合是非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺癌等实体瘤的驱动基因。 2020年，美国FDA批准两款特异性RET抑制剂用于RET融合阳性晚期NSCLC患者的治疗，极大改善了此类患者生存，其中普拉替尼治疗经铂类化疗患者的中位反应持续时间（DOR）长达38.8个月，中位总生存（OS）达到44.3个月。靶向治疗需要持续用药，药物不良事件（AE）管理对于治疗的持续性异常重要。在长期用药过程中，需要明确各个RET抑制剂的安全性特征，才能实现更好的生存获益与生活质量，那么RET TKI都需要关注哪些不良反应呢？

RET TKI常见AE

RET TKI需要关注的AE

根据药物说明书和临床研究数据，RET TKI需要特关注的AE包括高血压、肝脏毒性、出血事件、肿瘤溶解综合征、伤口愈合不良风险和胚胎毒性（表1），此外，还需要关注赛普替尼的QT间期延长心脏毒性和超敏反应。

表1 RET TKI需要关注的AE

赛普替尼以感知型AE更为常见，需特殊关注TKI不常见AE

基于LIBRETTO-001研究结果，赛普替尼获批用于RET融合肿瘤患者的治疗。2022年欧洲肺癌大会（ELCC）上更新了LIBRETTO-001研究NSCLC患者亚组数据^[1]。
研究中，赛普替尼发生率≥20%的常见AE包括腹泻、便秘、疲劳、口干、高血压、AST/ALT升高、皮疹、血小板减少等。需要注意的是，赛普替尼出现了较高比例的QT间期延长（20.8%）和水肿（50.0%）事件，是其他常见TKI中不常见到的。赛普替尼常见AE中，感知类型AE更为常见，3到4级不良事件肝毒性较为常见。这可能会影响治疗依从性，造成药物剂量下降等问题（表2）^[1]。

表2 赛普替尼常见AE

普拉替尼常见AE以实验室异常为主

普拉替尼是我国获批的首款特异性RET抑制剂，ARROW全球研究和中国患者亚组证实了其治疗RET融合阳性NSCLC和甲状腺癌的优异疗效和安全性。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，ARROW研究NSCLC队列数据更新，延长随访时间后进一步明确了普拉替尼的安全性特征。普拉替尼AE特征与之前报道一致，发生率≥20%的常见AE包括中性粒细胞减少症、贫血、AST/ALT升高、便秘等，普拉替尼的AE事件均为肿瘤治疗常见AE（表3）^[2]。这些AE以实验室异常为主，为既往TKI常见不良反应，用药期间需加强血象监测，出现异常及时处理。

表3 普拉替尼常见AE

知晓特殊AE，加强防范意识

乳糜性渗出

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布一项研究，将接受所有RET TKI的患者进行回顾性分析，发现22例患者出现乳糜性渗出^[3]。这22例患者中，15例接受赛普替尼治疗，7例接受多激酶抑制剂（MKI）治疗。结果提示接受赛普替尼治疗的患者发生乳糜性渗出的发生率最高，在大多数病例中和疾病进展无关，发病机制和最佳治疗方法还需要探索。

超敏反应

赛普替尼有导致超敏反应的报道。总体发生率为4.3%，3级事件发生率为1.6%，中位发生时间为1.7周。发生超敏反应时应暂停用药，使用激素治疗。如果超敏反应程度不剧，可在症状消失后降低剂量谨慎重新开始治疗。另外超敏反应类型多样，不可预知，发生后可能引起血管性水肿、支气管痉挛、过敏性休克等严重后果^[4]。在用药前也应告知患者这一反应，特别是在用药早期应加强意识。

药物相互作用

服药期间还需注意药物间相互作用。普拉替尼和赛普替尼均是CYP3A底物，应避免与强效CYP3A抑制剂联合使用，以免暴露量增大而增加不良反应；且药物和CYP3A诱导剂联合使用时可能降低药物有效性，也应尽量避免同时使用。需要说明的是，赛普替尼还需要避免和抑酸药一起应用（表4）。

表4 药物相互作用

胡洁教授点评：疗效药物不良反应，结合既往经验做好管理

对于一种新型治疗药物，用药前充分了解药物的AE谱和合并用药禁忌至关重要。从两个RET TKI公布的数据看，赛普替尼更易于发生可感知型AE，而普拉替尼常见AE多为实验室检查异常如中性粒细胞减少症、贫血等。对于需要关注的AE，两款药物大致相同，但是需要额外关注赛普替尼的心脏毒性和超敏反应，由于乳糜胸水、超敏反应、心脏毒性既往临床并不常见，具有不可预知性，要提高重视。另外，中国是肝病大国，两个药物都有肝毒性，但赛普替尼3-4级肝毒性发生率更高，对于基础肝损伤患者用药需要关注。

两款药物均为肝药酶CYP3A4的底物，用药期间应避免与强效CYP3A4抑制剂和诱导剂合用，同时赛普替尼应避免与抗胃酸的药物PPI如奥美拉唑及H2受体拮抗剂如西咪替丁等合用。

RET TKI常见AE管理：早期监测，及时发现和处理

常见AE的管理要点在于做好患教和监测，以便早期发现和干预。
对于肝损伤和血液学毒性，建议用药前2个月内每2周进行一次血常规和肝功能监测，之后每月监测。发生血液学毒性和肝损伤时可根据严重程度行减量或药物中断，并酌情加用升白和保肝药物治疗，避免发展成严重AE。
高血压的发生机制可能与RET TKI抑制VEGFR-2信号通路相关。无论患者用药前是否有高血压病史，在用药前2周都应该每天监测血压，发生血压升高时，目前常用降压药物通常可有效控制。发生3~4级高血压则应建立或中断治疗。
发生AE时应及时评估，做好分级。大多数3~4级AE可通过减量或停药得以逆转（表5）。

表5 发生AE时的剂量调整措施^[5、6]

胡洁专家建议：对于RET TKI 的AE管理，应遵循早诊断、早发现、早处理原则

在使用RET TKI时，加强血常规和肝功能监测十分必要。对于需要特殊关注的AE如超敏反应和乳糜性渗出，由于临床积累经验较少而容易被漏诊，如果处理不及时可能会导致严重后果。医师应提高安全意识，对于特殊AE予以关注，积累更多临床经验，提高用药安全性。

胡洁

主任医师，教授

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科
上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任
美国胸科医师学院ACCP资深委员（FCCP）
中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会委员
中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会委员、秘书
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委
上海市女医师协会肺癌专委会副主委
上海市医学会呼吸病学专科分会肺癌学组委员

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参考文献

[1] Drilon A, et al. Durability of Efficacy and Safety with Selpercatinib in Patients with RET Fusion+ Non-Small-Cell Lung Cancer: LIBRETTO-001. 2022 ELCC abstr 27P.
[2] Besse B, et al. Updated efficacy and safety data from the Phase 1/2 ARROW study of pralsetinib in patients (pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC) . 2022 ESMO abstr 1170P.
[3] Kalchiem-Dekel O, et al. Chylothorax and Chylous Ascites during RET Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. 2022 ASCO abstr 9080.[4] Dispenza MC. Classification of hypersensitivity reactions. Allergy Asthma Proc. 2019;40(6):470-473.
[4] Dispenza MC. Classification of hypersensitivity reactions. Allergy Asthma Proc. 2019;40(6):470-473.
[5] PRESCRIBING INFORMATION（selpercatinib）,Revised: 09/2022,FDA（Reference ID: 5048871）.
[6] PRESCRIBING INFORMATION（pralsetinib）,Revised: 11/2021,FDA（Reference ID: 4886917）.

责任编辑：车芸华
排版编辑：Mia