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【真世界新例量·CDK4/6i学院四周年特辑】姚晨教授：从统计学角度看如何开展高质量真实世界研究（RWS）

2022年10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随机对照试验（RCT）一直是评价药物有效性和安全性的金标准，但近年来，真实世界研究（RWS）开始进入临床科研人的视野，已然成为临床研究领域的“热点”。那么，真实世界研究是一种新的研究方法吗？如何才能收集高质量的真实世界数据、开展科学合理的研究设计？未来发展走向如何？【肿瘤资讯】特邀北京大学第一医院医学统计室主任、北京大学临床研究所副所长、海南省真实世界数据研究院副院长姚晨教授围绕上述问题进行专业分享。

姚晨教授

北京大学第一医院医学统计室主任、博士生导师
北京大学临床研究所副所长

海南省真实世界数据研究院副院长
主要学术任职：
中国医师协会循证医学专业委员会主任委员
中国卫生信息和健康医疗大数据学会统计理论与方法专业委员会副主任委员
世界中医药学会联合会真实世界研究专业委员会副会长
吴阶平医学基金会肿瘤医学部副主任委员
国家食品药品监督管理局(NMPA)高级研修学院客座教授
NMPA药品/器械审评专家顾问委员会委员
主要研究方向：临床研究统计设计与分析方法应用研究（二级学科“临床研究方法学“）

正确认识真实世界研究——只是一种研究过程，并非一种新的研究方法

RWS概念的提出可追溯到2016年12月8日，美国FDA专家在NEJM发表了论文:“Real-World Evidence-What Is It and What Can It Tell Us?”，阐明了真实世界数据（Real World Data，RWD）是从传统临床科研以外的多个数据集中挖掘出的信息，涉及的数据集有电子病历，医保理赔，疾病登记库，可穿戴设备和移动健康App。真实世界证据（Real World Evidence，RWE）可以补充从传统临床研究方法得到的知识，可以用于药品研发、治疗有效性研究、患者管理、医疗系统研究和治疗安全性分析等。从另一方面说，这意味着美国权威监管机构已经将真实世界证据列为药品上市注册的参考性依据，也就是说真实世界证据开始被决策机构重视。自此，RWS概念越来越备受关注，逐步成为监管部门、药械产业界和学术界共同关注的热点。很多医生认为RWS是一种新的研究方法，但实际上这是一种错误的理解，因为RWS只是RCT的“另一面”——RWS是一种研究过程，与观察性研究或者实效性研究概念其实是一样的，与随机对照研究相互补充。RWS的核心是通过真实世界数据适用性评价后进行合理的分析获得的真实世界证据。

如何获得高质量真实世界数据？

真实世界研究的数据获取，是研究的第一道门槛，优质的临床数据决定了研究价值，没有高质量的适用的真实世界数据支持，真实世界证据亦无从谈起。与RCT可前瞻性收集数据不同，RWS在数据收集方面更加困难，RWS的很多数据来源是无法提前规划并预知的。同时也需要在研究过程中考虑到，如何在未来实现注册并征求患者的知情同意。

通常来说，如果对临床医疗产品（药品或医疗器械）开展真实世界研究，首先要考虑研究的医疗产品是不是已经上市，对于已经上市并应用多年的产品，临床医生可以回顾性的分析这些药品或医疗器械的数据。目前，在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的医疗机构由于能够提前进口使用国际最新注册上市的医疗产品，申办方可以通过新产品的前瞻性真实世界研究获得相应的RWD/RWE来辅助该新产品在中国的注册上市。当然，如果这些医疗数据没有最终终点事件的随访，其数据是不完整的。因为我们知道，在做因果推断的时候，它必须要有一个终点事件的评估，而终点事件是需要持续随访，也就是说临床医生要在研究过程中随访患者，从而获得高质量的真实世界数据。同样研究者也需要注意患者知情同意这一过程，做到伦理学上的合理合规。

其次，在做真实世界研究的时候，需要特别注意数据隐私保护的问题。自2021年的11月1日开始，中华人民共和国个人信息保护法已经开始实施，个保法明确规定了个人隐私需要得到保护，但是如果研究数据经过匿名化处理，则不在保护范围之内。另外，数据收集一定要在达到目的的最小化的情况下去收集数据，不能过度收集数据。最后，还需要一个明确的数据处理过程，也就是所谓的个人数据应用透明化。这些都是保障真实世界数据能够产生高质量证据、成为监管决策或者用于医疗决策的前提。

如何合理开展真实世界研究设计？

开展一项真实世界研究，实际上也就是说需要明确一个研究目的，即我要回答什么问题？设计研究方案的要求与RCT有所不同，因为它没有明确的干预因素，需要重点关注未来想要分析的暴露因素。通常来说通过确定PICOS各个要素，可以高度凝练清晰构建临床问题，开展真实世界研究。简单来说就是指在某类人群或疾病（P）中，评价某种干预措施/暴露因素（I）与某种比较措施（C）治疗的效果（O），以及采用何种研究设计（S）：

P是指Participants/Patients(研究对象)
I是指Intervention(干预措施)，在真实世界研究中可以理解为暴露因素
C是指Control/Comparison (对照或比较措施)
O是指Outcome(研究结局)
S是指Study design (研究设计)

除了真实世界研究中Intervention 的概念与随机对照研究不同，control 也与RCT研究有所不同，在真实世界研究里面C是 compare——也就是「比较」。通常来说真实世界研究，没有一个明确的对照组，可能会与潜在的数据去做对比，比如外部对照，或者同期的一些研究对照。

合作共赢：国内研究发展长久之路

RWS通常需要多学科协作完成，包括合作建立数据库，科研人员积极参与贡献数据，并共享数据。最终达到提升科研效率，更大程度上助力临床研究的进步，造福患者。因为依靠电话做随访，很大可能会失去部分临床数据，也就是 outcome，因此我们提倡研究者建立自己的登记数据库，把所需要的病例全部用系统来做登记，使用「临床研究源数据集成平台」以及「分析工具」解决数据标准化的问题，这也是我最近几年在做的研究：

01、建立「临床研究源数据集成平台」

目前国内的临床研究中存在诸如违背方案、数据缺失等问题，这些在问题在真实的医疗环境下可以出现，但数据的真实性不可违背，即我们应该实事求是地记录研究过程中发现的各类问题，临床研究中存在的违背方案、数据缺失可以采用统计学方法估计这些数据对研究结论推断的影响。为更好的记录临床研究过程中各类研究数据和伴发事件，在2018年我已经在BMJ上发表专家观点，提出了“提高中国临床试验数据的准确性解决方案”，即建立「医院的临床研究源数据集成平台」用来电子化同步和存储研究方案涉及的所有源数据。

02、利用「工具」解决数据标准化的问题

医院信息的数据标准和做研究数据的标准是不同的，且医院信息的各种系统的数据收集维度也无法统一，这就为病例收集、数据记录带来极大困扰。目前，一套解决源数据采集、治理和管理的方法——临床研究电子源数据记录（eSource Record，ESR）工具已经在我国研发成功。它可以嵌入到任何系统里面，从源头上解决数据的采集的问题。通过这个工具我们可以把病例记录下来，等到积累一定数量病例以后，可以根据研究方案采用自然语言处理（NLP）技术去自动提取并填充到临床研究数据库eCRF中，这样会提高研究的质量和效率。

在未来，做科学研究的医生需要更加专注于临床研究的本质，即提出临床上需要解决的研究问题，然后由相关的临床研究人员协助医生做好数据的采集、数据的管理、统计分析以及最后报告的撰写等工作，相信这将会大大提升临床研究的效率和质量，让研究成果造福更多临床患者。

总结

近年来，基于我国对于真实世界研究的政策支持，RWS越来越受到关注。RWS的数据来源于真实医疗环境，不仅可以检验RCT的疗效和安全性，还可以评估某治疗方案对RCT入组标准以外患者的治疗价值、探究影响药物有效性的因素，缩小临床试验与临床决策证据间的差距。与传统临床试验提供的证据互为补充，综合形成完整而严谨的证据链，指导临床个体化治疗。但要将其实际应用在研发和监管环节中，中国本土化的实践仍任重而道远。

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责任编辑：肿瘤资讯-elva
排版编辑：肿瘤资讯-LSL

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