来源：肿瘤资讯
肝内胆管癌（ICC）患者预后通常较差，近年来发病率一直在上升，几乎没有治疗选择[1]。吉西他滨联合顺铂是晚期胆管癌的一线标准治疗方案，但是疗效有限，中位OS约11.7个月，5年生存率<5%[1, 2]。随着基因组学研究的不断发展，IDH1、FGFR2、BRAF和HER2等逐渐成为ICC患者有希望的治疗靶点[1, 3-5]。
约20%的ICC患者携带FGFR2融合、点突变或缺失性变异，多个选择性小分子FGFR1–3激酶抑制剂已在临床试验中呈现出一定有效性，其中， FDA已批准了FGFR抑制剂（FGFRi）培米替尼（Pemigatinib）和Infiglatinib用于经过标准治疗的FGFR2融合阳性（FGFR2+）ICC患者[6, 7]，尽管大多数患者有临床获益（疾病控制率高于80%），然而患者客观缓解率不足50%，部分患者会在6-12月内发生耐药和肿瘤进展[6-8]。
因此，临床上需要制定新的治疗策略，以提高FGFR2+ICC患者初始反应的程度和持续时间，并克服不同的获得性耐药模式。近期，《Cancer Discovery》（IF=39.397）杂志报道了一项研究，利用一系列患者来源的ICC细胞系和患者源性异种移植（PDX）模型来揭示限制FGFR2+ICC中FGFRi疗效的分子机制，并强调了FGFR2和EGFR双重抑制的治疗潜力[9]。
1、FGFR2+ICC患者模型中FGFRi作用机制
研究人员建立了一套FGFR2融合阳性的ICC细胞系，以及患者源性的PDXs，以检测FGFR抑制剂的疗效。在泛FGFR抑制剂 Infigratinib治疗高度敏感的ICC13-7时，细胞增殖受损，细胞周期S期减少，停止用药后细胞增殖迅速恢复，提示FGFR 抑制可引起可逆性生长停滞，而不是诱导衰老或细胞死亡。当Infigratinib 处理4小时后，MEK/ERK活性和mTORC1 活性被消除，在48小时后，mTORC2/AKT通路基本无反应。
2、高通量药物筛选提示EGFR和FGFR双抑制的潜在增强效果
利用高通量药物筛选平台检测已批准的药物和新研发的化合物分子（共计111个），来识别可以增强FGFRi的靶向小分子化合物。基于分层聚类分析，发现4种野生型EGFR/ERBB家族受体酪氨酸激酶抑制剂（Afatinib、Gefitinib、Lapatinib和EKB-569）在所有FGFR2+ICC中都可以显著增强FGFRi的治疗效果，提示EGFR和FGFR双抑制的潜在增强效果。
3、FGFR和EGFR双抑制的体内疗效评估
利用细胞系异种移植模型和PDXs模型，将小鼠随机分为联合组、单药组和对照组。结果表明，Infigratinib单药组响应相对敏感，而Afatinib单药组则没有显著变化。在Infigratinib/Afatinib联合治疗组，肿瘤显著缩小，并且停止治疗2周后，肿瘤依然对恢复联合治疗相对敏感。后续的进一步研究表明，联合治疗肿瘤中Ki67增殖基本消除，信号转导通路分析表明，联合治疗可导致MEK/ERK/mTOR活性更持久的关闭相比于单药治疗。
4、全文总结
利用高通量药物筛选平台、生化分析和体内小鼠模型等研究，揭示FGFR 抑制主要通过引起可逆性生长停滞，而不是诱导衰老或细胞死亡发挥疗效。此外，EGFR/ERBB 抑制剂联合治疗可增强FGFRi抑制作用，克服MEK/ERK和mTOR信号的反弹激活，并诱导细胞凋亡，这些临床前研究数据支持FGFR/EGFR双抑制的治疗策略，值得进一步深入探索，提升FGFRi的临床治疗效果。
约20%的ICC患者携带FGFR2变异，其中，FGFR2融合是最有希望的治疗靶点，目前FDA已先后批准培米替尼和Infiglatinib用于经过标准治疗的FGFR2融合阳性（FGFR2+）ICC患者[6, 7]。对于胆管癌尤其是肝内胆管癌患者，可以通过基因检测明确肿瘤驱动基因，筛选FGFR2融合的胆管癌患者，更加明确靶向药物的潜在获益，辅助临床医生制定更有效的治疗方案。
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