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乳酸化相关模型的构建可预测胃癌预后、肿瘤浸润免疫细胞及免疫治疗应答

07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳酸化作为一种表观遗传学修饰方式，近几年被广泛研究，尤其是在肿瘤生物学中的应用。乳酸化修饰是通过乳酸分子修饰组蛋白的赖氨酸残基，这一过程在细胞代谢、基因表达以及肿瘤细胞的增殖和转移中发挥着重要作用。在正常细胞中，乳酸作为糖酵解的最终产物，通常在缺氧或代谢紊乱的情况下产生，然而，肿瘤细胞通过异乎寻常的糖酵解途径，即使在充足的氧气环境中也能持续产生大量乳酸，这一现象被称为“沃尔堡效应”（Warburg Effect）。
乳酸的积累不仅影响肿瘤细胞的代谢，还通过乳酸化修饰影响基因的表达，从而为肿瘤的发生、发展提供支持。乳酸化通过改变组蛋白的修饰状态，调节多种生物学功能，如免疫细胞的功能、肿瘤细胞的增殖与迁移等。肿瘤微环境（TME）中的乳酸不仅为肿瘤细胞提供能量，还会通过酸化肿瘤微环境抑制免疫细胞的活性，促进免疫逃逸，进而推动肿瘤的侵袭与转移。

乳酸化与胃癌的关系

胃癌是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，通常在被诊断时已进入晚期，因此，胃癌的早期发现和治疗尤为重要。近年来，研究表明胃癌不仅受到遗传因素的影响，肿瘤的代谢改变，尤其是乳酸代谢的异常，已成为胃癌进展的重要特征。乳酸化的作用在胃癌的免疫逃逸、肿瘤细胞增殖以及药物耐受性等方面均表现出重要的影响。

根据本文的研究，通过比较正常胃组织和胃癌组织，作者通过基因集富集分析（GSEA）发现，乳酸化相关的四条信号通路在胃癌组织中显著上调。这些通路与胃癌的发生、发展密切相关。通过分析与这些信号通路相关的基因，作者进一步筛选出与胃癌预后相关的六个乳酸化基因，这些基因与患者的生存期、肿瘤浸润免疫细胞以及免疫微环境等方面有显著关联。

乳酸化评分模型的构建及其应用

为了评估乳酸化在胃癌中的临床应用，本文提出了乳酸化评分模型。作者通过对TCGA和GEO数据库中胃癌患者的数据进行整合分析，选取了与乳酸化相关的基因，并通过主成分分析（PCA）和Cox回归分析构建了乳酸化评分模型。该评分模型能够有效地将胃癌患者根据乳酸化水平分为高乳酸化评分组和低乳酸化评分组。研究发现，高乳酸化评分组的患者通常预后较差，生存期较短。

此外，乳酸化评分不仅能够帮助预测胃癌患者的生存期，还能够揭示肿瘤免疫微环境的特征。通过进一步分析高乳酸化评分组和低乳酸化评分组的免疫细胞浸润情况，作者发现高乳酸化评分组的患者肿瘤中免疫抑制性细胞（如M2型巨噬细胞、调节性T细胞）的比例显著增高，而免疫活跃细胞（如CD8+ T细胞、浆细胞）的比例较低。这表明乳酸化水平的升高可能通过影响免疫细胞的功能，推动胃癌的免疫逃逸。

乳酸化与免疫治疗反应

免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICI），近年来成为癌症治疗的一个重要突破。然而，并非所有胃癌患者都能从免疫治疗中获益，特别是免疫逃逸型的肿瘤。研究表明，高乳酸化评分组的胃癌患者对免疫检查点抑制剂（如CTLA-4、PD-1）的反应较差。通过TIDE（肿瘤免疫逃逸评分）分析，作者发现高乳酸化评分组的患者免疫逃逸的风险更高，其免疫治疗反应率较低。

免疫逃逸是肿瘤耐药性的重要机制之一。乳酸通过酸化肿瘤微环境，抑制免疫细胞的功能，进而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。高乳酸化评分组患者的免疫功能失调和免疫排斥现象更为明显，这可能导致免疫治疗效果不佳。研究还发现，乳酸化评分与胃癌患者的微卫星不稳定性（MSI）密切相关，低乳酸化评分组的患者具有更高的MSI水平，这可能使其对免疫检查点抑制剂更加敏感。

乳酸化相关基因的功能研究

本文还对乳酸化评分模型中的关键基因PLOD2和GLUT3进行了实验验证。PLOD2是胶原合成和细胞外基质重塑的重要酶，研究发现其高表达与肿瘤的侵袭性和转移性密切相关。PLOD2的表达不仅在胃癌组织中显著增加，而且其高表达还与患者的不良预后密切相关。通过敲降PLOD2，研究者发现胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力显著降低，进一步验证了PLOD2在胃癌中的关键作用。

GLUT3（葡萄糖转运蛋白3）是乳酸化修饰的靶基因之一，研究发现其在乳酸化水平较高的胃癌患者中表达较高。GLUT3在肿瘤代谢中发挥重要作用，参与葡萄糖的摄取，为肿瘤细胞提供能量。通过LDHA抑制剂的处理，研究发现PLOD2和GLUT3的表达显著下降，进一步证实了乳酸化在调节这些关键基因中的作用。

结论与展望

本研究通过构建乳酸化评分模型，揭示了乳酸化在胃癌中的重要作用。乳酸化评分不仅可以作为胃癌预后的生物标志物，还可以预测胃癌的免疫微环境特征和免疫治疗反应。研究表明，乳酸化通过调节免疫细胞浸润、促进免疫逃逸等机制，推动了胃癌的免疫逃逸和治疗耐药性。此外，乳酸化相关的分子，如PLOD2和GLUT3，可能成为新的治疗靶点，为胃癌的个性化治疗提供新的思路。

未来的研究应进一步探索乳酸化在其他类型癌症中的作用，并评估乳酸化相关基因在临床治疗中的应用潜力。乳酸化可能成为癌症免疫治疗中的新靶点，尤其是在胃癌等恶性肿瘤的治疗中具有重要的临床意义。

参考文献

Yang, H., Zou, X., Yang, S., Zhang, A., Li, N., & Ma, Z. (2023). Identification of lactylation related model to predict prognostic, tumor infiltrating immunocytes and response of immunotherapy in gastric cancer. Frontiers in immunology, 14, 1149989. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1149989

审批编号：CN-160517 有效期：2026-05-26

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Lucy

07月10日

马坊

漳州市医院 | 大肠外科

瘤浸润免疫细胞及免疫治疗应答