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肿瘤微环境中CAF-巨噬细胞的相互作用决定了胃癌的腹膜转移对免疫检查点抑制的反应

07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌（GC）是全球范围内致死率较高的恶性肿瘤，特别是在东亚地区，胃癌的发病率和死亡率均较高。根据统计数据，胃癌是全球第三大致死癌症，每年有超过78万人死于此病。胃癌的临床表现复杂，通常在确诊时已处于晚期，且早期没有明显的症状，因此胃癌的早期筛查和诊断十分困难。胃癌的常见转移途径之一是腹膜转移（GCPM）。根据数据，约55%-60%的胃癌患者会发生腹膜转移，腹膜转移的发生显著影响患者的预后。患者一旦发生腹膜转移，其5年总生存率会显著下降，甚至不足2%。虽然腹膜转移是胃癌患者死亡的主要原因，但目前对于GCPM的治疗仍面临重大挑战。传统的治疗方法，如化疗，虽然可以在短期内缓解症状，但疗效有限，尤其是在腹膜转移的胃癌患者中。
免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制（ICB），近年来在癌症治疗中展现出巨大的潜力。免疫检查点抑制通过解除免疫系统对肿瘤的抑制，从而激发机体的免疫反应，有效地抑制肿瘤生长。然而，对于胃癌腹膜转移患者，免疫治疗的反应仍然不尽如人意。尽管最近的临床试验显示免疫检查点抑制能够显著改善某些胃癌患者的预后，但腹膜转移患者的免疫治疗效果仍然较差，这与腹膜转移的独特肿瘤微环境密切相关。因此，探究GCPM的免疫耐药机制，找出影响免疫治疗效果的关键因素，成为当前癌症治疗领域的研究热点。

研究设计

为了解决这一临床难题，本研究采用了II期临床试验的设计，评估了免疫检查点抑制剂（Sintilimab）联合化疗在胃癌腹膜转移患者中的疗效和安全性。通过对患者的原发肿瘤、腹膜转移组织以及外周血样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），研究者们深入解析了GCPM的肿瘤微环境，并探讨了其对免疫治疗效果的影响。

研究结果

通过单细胞RNA测序分析，研究人员首次揭示了GCPM的肿瘤微环境（TME）在细胞成分、基因表达及免疫反应等方面的独特性。GCPM的TME主要由SPP1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和THBS2+基质癌相关成纤维细胞（mCAFs）组成，二者共同构建了一个免疫抑制的基质-巨噬细胞环境。SPP1+TAMs是GCPM中最主要的巨噬细胞亚群，其在肿瘤进展过程中发挥重要作用。而THBS2+ mCAFs则通过分泌各种生长因子，促进肿瘤的生长和转移。

此外，研究还发现，THBS2+mCAFs通过补体C3和其受体C3AR1之间的相互作用，进一步促进了巨噬细胞的募集和转化。这一过程不仅促进了巨噬细胞的免疫抑制作用，还加剧了免疫治疗的耐药性。通过阻断C3-C3AR1轴，研究人员成功破坏了这种基质-巨噬细胞相互作用，显著提高了免疫治疗的疗效。

免疫耐药机制的解析

免疫检查点抑制的疗效受到肿瘤微环境的多种因素的影响。研究表明，GCPM的肿瘤微环境呈现出显著的免疫抑制特征。SPP1+TAMs不仅表达多种免疫检查点分子（如TIM-3、CD276和LGALS9），还通过分泌细胞因子（如TGFβ、IGF1、THBS2等）抑制T细胞的功能。研究者通过细胞-细胞通讯分析发现，SPP1+TAMs与CD44的相互作用显著增强，导致T细胞的排斥作用，进一步加剧免疫逃逸。

THBS2+mCAFs则通过分泌补体C3，促进TAMs的募集并帮助其转化为SPP1+TAMs。C3的积累以及C3-C3AR1轴的激活，形成了一个复杂的免疫抑制微环境，进一步阻碍了免疫检查点抑制治疗的效果。因此，研究者认为，C3-C3AR1轴是免疫耐药的关键机制，并建议靶向该轴可能是提高免疫治疗效果的一个有效策略。

免疫治疗的临床应用

本研究为临床提供了一个新的理论框架，用于理解GCPM免疫耐药的分子机制。在临床实践中，治疗GCPM的难点之一是如何识别哪些患者能够从免疫治疗中获益，以及如何克服免疫耐药问题。研究者发现，KLRD1+自然杀伤T细胞（NKT细胞）在ICB治疗中发挥了重要作用，NKT细胞不仅展现出强大的抗肿瘤效应，还在ICB反应良好的患者中大量扩增。因此，NKT细胞可能是提升免疫治疗效果的潜在靶点。

此外，THBS2+mCAFs和SPP1+TAMs的积累与免疫耐药密切相关。通过靶向C3-C3AR1轴，研究者不仅能够阻止巨噬细胞的招募，还可以通过重新调节TME，提高免疫治疗的效果。因此，开发针对C3-C3AR1轴的治疗策略，或许能够显著改善GCPM患者的治疗反应，尤其是在那些对传统免疫治疗无效的患者中。

临床意义与展望

本研究为理解胃癌腹膜转移的免疫耐药机制提供了新的视角，并提出了一个新的靶点—C3-C3AR1轴，作为改善免疫治疗效果的潜在治疗策略。通过深入探索巨噬细胞和成纤维细胞在免疫逃逸中的作用，我们不仅能更好地理解肿瘤微环境的动态变化，还可以为其他类型的肿瘤提供理论支持。在未来的临床研究中，靶向C3-C3AR1轴的药物有望为GCPM患者带来新的治疗希望。

结论和未来研究方向

本研究通过单细胞RNA测序技术深入剖析了GCPM的肿瘤微环境，发现了一个由THBS2+mCAFs和SPP1+TAMs组成的基质-巨噬细胞相互作用网络，该网络在免疫耐药中发挥关键作用。研究者们提出，通过靶向C3-C3AR1轴，能够打破这一免疫抑制环境，从而提高免疫检查点抑制治疗的疗效。这一发现为GCPM患者提供了新的治疗思路，并为进一步开发新型免疫治疗药物提供了理论基础。

尽管本研究取得了重要进展，但仍存在一些挑战和未解之谜。首先，C3-C3AR1轴在不同类型的肿瘤中是否具有普遍性，值得进一步探讨。其次，如何在临床上精准筛选对C3-C3AR1轴靶向疗法反应的患者，是未来研究的重点。此外，NKT细胞作为免疫治疗的新靶点，其在不同肿瘤中的应用潜力仍需进一步验证。

通过继续深入研究这些机制和靶点，未来有望开发出更为精准和有效的治疗方案，推动免疫治疗进入一个新的阶段。

参考文献

Li, Y., Zheng, Y., Huang, J., Nie, R. C., Wu, Q. N., Zuo, Z., Yuan, S., Yu, K., Liang, C. C., Pan, Y. Q., Zhao, B. W., Xu, Y., Zhang, Q., Zheng, Y., Chen, J., Zeng, Z. L., Wei, W., Liu, Z. X., Xu, R. H., & Luo, H. Y. (2025). CAF-macrophage crosstalk in tumour microenvironments governs the response to immune checkpoint blockade in gastric cancer peritoneal metastases. Gut, 74(3), 350–363. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-333617

审批编号：CN-160513 有效期：2026-05-26

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Lucy