微小残留病（MRD）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的地位近年持续上升：它被用于比较方案优劣、决定疗程长短，也被寄望成为加速新药评价的替代终点[1-2]。但替代终点的成立需要一个前提——替代指标与真实终点之间存在稳定、可量化的关联。一项纳入43项临床试验、9628例受试者的试验水平荟萃分析对这一前提提出了质疑：不可检测MRD（uMRD）率与无进展生存（PFS）之间的总体相关性极弱，且在不同治疗方式与取材来源之间差异悬殊[3]。本文梳理这项分析的结果、它与近年几项关键3期研究的互证关系，以及它对临床与监管实践的实际含义。
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总体相关性极弱：43项试验、9628例受试者的试验水平分析显示，uMRD率与PFS之间的决定系数（R²）为0.06。
分层差异悬殊：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗为0.03，以维奈克拉为基础的方案为0.02，而化学免疫治疗且骨髓取材时为0.86。
与3期研究互证：CLL17研究中三个治疗组的uMRD率分别为73.3%、47.2%与0%，而3年PFS率却接近（81.1%、79.4%、81.0%）。
结论定位明确：作者提出MRD替代PFS的准确性依赖治疗方式、药物类型与取材来源，用于临床或监管决策时应审慎解读。
Part 1. 前提之问，替代终点如何才能成立
替代终点的价值在于加速。若一个可以早期获得的指标能够可靠预测远期临床终点，研究周期与样本量都可以显著缩减。MRD在CLL中被寄予的正是这一期望——治疗结束后数月即可测得，而PFS往往需要数年随访。
但替代终点的成立有严格条件。在方法学上，通常要求两个层面的关联：个体水平，即MRD状态能预测该患者的预后；试验水平，即不同治疗组之间的MRD差异能预测其PFS差异。只有试验水平的关联成立，MRD才能用于比较方案优劣或支持监管决策。
个体水平的关联在CLL中已有相当证据。一项回顾性分层显示，达到uMRD的患者中位PFS期为7.6年，而残留病水平较高者为2.0年[1]。这一关联在临床上被广泛接受，也是MRD导向疗程的理论基础。
试验水平的关联则一直缺乏系统评估。近年多项研究报告了各自的uMRD率：MURANO研究中维奈克拉联合利妥昔单抗组外周血uMRD率62.4%，对照的苯达莫司汀联合利妥昔单抗组13.3%；CLL14研究中维奈克拉联合奥妥珠单抗组75.5%，对照组35.2%[1]。但这些数字能否用来预测方案之间的PFS差异，此前并无定论。
这项发表于《Leukemia》的荟萃分析，正是针对试验水平关联的系统检验[3]。
Part 2. 结果反转，相关性远低于预期
该分析采用试验水平荟萃的方法，纳入43项CLL临床试验、9628例受试者，以决定系数（R²）量化各治疗组uMRD率与PFS之间的关联强度。结果如表1所示。
表1. uMRD率与PFS之间的试验水平相关性
R²：决定系数，取值0~1，数值越大表示两个指标之间的线性关联越强。uMRD：MRD转阴；PFS：无进展生存期。
结果与直觉相反。在当前使用最广泛的两类方案中，uMRD率与PFS之间几乎不存在试验水平的关联（R²分别为0.03与0.02）；反而在已逐步退出一线的化学免疫治疗中，且以骨髓取材时，关联很强（R²=0.86）[3]。
作者的结论表述为：MRD替代PFS的准确性「依赖于具体情境，受治疗方式、药物类型和取材来源影响，在用于临床或监管决策时应审慎解读」[3]。
如何理解这一反差？一个合理的推断是：在化学免疫治疗时代，治疗是一次性的、疗程固定的，MRD水平直接反映了这一次治疗清除肿瘤的彻底程度，因而能较好预测复发时间。而在靶向治疗时代，情况变得复杂——持续BTK抑制剂治疗几乎不产生uMRD却能维持长期疾病控制，这一组合本身就在数据层面打破了「MRD低则PFS长」的线性关系。
Part 3. 互相印证，3期研究中的具体表现
这一荟萃分析的结论，可以在近年几项关键3期研究中找到直接印证。
CLL17研究是最清晰的例子。该研究三个治疗组的末次再分期外周血uMRD率分别为：维奈克拉联合奥妥珠单抗组73.3%、维奈克拉联合伊布替尼组47.2%、伊布替尼持续治疗组0%；而三组3年PFS率分别为81.1%、79.4%与81.0%[4]。uMRD率相差73个百分点，3年PFS率却相差不到2个百分点。
这一对比几乎是荟萃分析结论的教科书式演示：在包含持续治疗组的比较中，uMRD率完全无法预测PFS的排序。
FLAIR研究则显示了相反方向的例子。该研究中，MRD导向的伊布替尼联合维奈克拉组2年内骨髓uMRD达成率66.2%，伊布替尼持续单药组0%；5年PFS率分别为93.9%与79.0%，PFS风险比0.29[5]。这里MRD差异与PFS差异方向一致。
两项研究的差异提示了一个关键区别：当比较的是「限时治疗之间」时，MRD深度与PFS的关联较为可靠；当比较涉及「限时治疗与持续治疗之间」时，这一关联就会失效——因为两者维持疾病控制的机制根本不同。
这一区分对日常阅读文献具有直接的操作意义：看到不同方案的uMRD率对比时，先看这些方案是否属于同一治疗形态。若不是，则不宜据此推断PFS的优劣。
Part 4. 定位之辨，MRD仍然重要但用途需要限定
需要防止的一种误读是：这项分析否定了MRD的价值。事实并非如此。
该分析检验的是试验水平的替代关系，而非个体水平的预后价值。对具体患者而言，MRD状态与预后的关联依然成立，MRD导向疗程的临床逻辑也未被动摇——FLAIR研究已证明依据MRD决定疗程长短能够改善结局[5]。
因此，较为准确的定位是：MRD适合用作个体患者的治疗决策依据与随访指标，不适合用作跨方案疗效比较的替代指标。
这一定位与各方的现行立场基本吻合。中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》明确指出，MRD目前尚未作为疗效评价标准[6]。相关国际监管机构对MRD作为主要注册终点的立场也仍在演进，当前多数研究把MRD设为次要终点或中间终点[2]。
这一安排在近期的研究设计中可以看到。以索托克拉的3期研究为例，CELESTIAL-TNCLL-2把独立评审委员会评估的PFS设为主要终点，而将外周血与骨髓的uMRD设为中间终点；CELESTIAL-RRCLL则把第14周期的uMRD率列为次要终点之一[7-8]。两项研究目前均未公布疗效数据。
对早期研究中报告的高uMRD率，合理的读法是：它提示该方案具有较强的清除残留病灶的能力，是继续研究的依据；但它不能预示3期研究中的PFS结果，两者之间不存在可靠的换算关系。
小结
这项纳入43项试验、9628例受试者的荟萃分析，给CLL领域提供了一个必要的方法学校正：uMRD率与PFS之间的试验水平相关性总体仅为0.06，在BTK抑制剂治疗与以维奈克拉为基础的方案中分别为0.03与0.02。
这一结果并不削弱MRD在个体患者管理中的价值，但明确划出了它的使用边界——MRD是决策工具，不是比较工具。用MRD率去排列不同方案的优劣，尤其是在跨治疗形态比较时，缺乏方法学支撑。
对临床医生而言，这一结论的实践含义是：阅读文献时区分「同一治疗形态内的MRD比较」与「跨形态的MRD比较」；对新方案报告的高uMRD率，理解为「值得继续研究的信号」而非「疗效更优的证据」。最终的判断，仍需以随机对照研究的生存终点为准。
[1] The evolving use of measurable residual disease assessment in chronic lymphocytic leukemia [R]. 2024.
[2] Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Blood, 2018, 131(25): 2745-2760.
[3] Measurable residual disease as a surrogate endpoint in chronic lymphocytic leukemia: a trial-level meta-analysis. Leukemia, 2026, 40(7): 1439-1447.
[4] Eichhorst B, Fürstenau M, Robrecht S, et al. N Engl J Med, 2026, 394(11): 1084-1096.
[5] Munir T, Cairns DA, Bloor A, et al. N Engl J Med, 2025, 393(12): 1177-1190.
[6] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[7] Shadman M, et al. CELESTIAL-TNCLL-2: a phase 3 randomized trial design. ASCO 2026.
[8] Al-Sawaf O, et al. CELESTIAL-RRCLL (BGB-11417-303) trial design. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 2137.
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