同步放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗已成为不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗模式，但患者间的获益仍存在差异。既往研究提示，质子泵抑制剂（PPI）和抗生素等伴随用药可能通过影响肠道微生态，与免疫检查点抑制剂疗效下降相关，但相关证据主要来自晚期肿瘤。近期发表于《The Lancet Oncology》的一项PACIFIC研究事后分析，基于5年随访数据进一步评估基线PPI及抗生素暴露与度伐利尤单抗治疗结局之间的关系。
研究背景
PPI和抗生素是肿瘤患者治疗过程中较为常见的伴随用药。既往多项研究发现，两类药物的使用与免疫治疗患者较差的临床结局存在关联，其中肠道菌群改变被认为是可能的影响机制之一。
不过，这一现象能否延伸至局部晚期NSCLC，以及PPI和抗生素对免疫治疗获益的影响是否一致，此前尚不明确。本研究因此利用PACIFIC研究长期随访数据，进一步分析两类基线伴随用药与度伐利尤单抗治疗PFS和OS之间的关系。
研究设计
PACIFIC是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，纳入同步放化疗后未发生疾病进展的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，按照2:1接受度伐利尤单抗或安慰剂治疗。
本次事后分析基于PACIFIC最终5年数据，共纳入660例患者，其中449例接受度伐利尤单抗，211例接受安慰剂。263例（40%）存在基线PPI暴露，69例（10%）存在基线抗生素暴露。总体中位随访时间为62.4个月，主要分析PPI和抗生素暴露与PFS、OS之间的关系。
PPI暴露与度伐利尤单抗组较短PFS和OS相关
在度伐利尤单抗组中，基线使用PPI的患者中位PFS为9.4个月，未使用PPI患者为17.2个月，HR=1.57（95% CI 1.28～1.93，P＜0.0001）。
OS同样呈现明显差异。PPI暴露患者中位OS为33.0个月，未暴露患者为57.9个月，HR=1.66（95% CI 1.30～2.13，P＜0.0001）。
相比之下，在安慰剂组中，PPI暴露与PFS、OS均未显示相同关联。进一步交互分析显示，PPI暴露与治疗之间在PFS（P=0.023）和OS（P＜0.0001）方面均存在显著交互，进一步提示PPI暴露可能与度伐利尤单抗获益减弱相关。
图1 基线PPI暴露与否患者在度伐利尤单抗及安慰剂组中的PFS和OS
抗生素暴露主要与度伐利尤单抗组较短PFS相关
抗生素暴露呈现出与PPI有所不同的结果。在度伐利尤单抗组中，基线使用抗生素患者的中位PFS为9.2个月，未使用者为15.6个月，HR=1.50（95% CI 1.08～2.10，P=0.016）。OS方面，抗生素暴露与未暴露患者的中位OS分别为37.7个月和49.2个月，HR=1.33（95% CI 0.90～1.97，P=0.16），差异未达到统计学显著性。安慰剂组中，抗生素暴露同样未显示与PFS或OS存在明显关联。值得注意的是，与PPI不同，抗生素暴露与治疗之间的交互检验并无统计学意义，显示两类伴随用药与度伐利尤单抗治疗结局之间的关系并不完全一致。
图2 基线抗生素暴露与否患者在度伐利尤单抗及安慰剂组中的PFS和OS
小结
基于PACIFIC研究5年随访数据的这项事后分析显示，在接受度伐利尤单抗巩固治疗的不可切除Ⅲ期NSCLC患者中，基线PPI暴露与较短PFS和OS相关，抗生素暴露则主要与较短PFS相关；而在安慰剂组中，两类伴随用药均未表现出相同的结局差异。
进一步的治疗交互分析显示，PPI与度伐利尤单抗之间的关联更为突出。研究由此进一步将伴随用药纳入影响局部晚期NSCLC免疫治疗获益的研究视野，也为度伐利尤单抗巩固治疗阶段的用药管理提供了新的临床参考。
[1] Sexton-Oates A, Mathian É, Candeli N, Lim Y, Voegele C, Di Genova A, Mangé L, Li Z, van Weert T, Kalson L, Delhomme TM, Hillen LM, Blázquez-Encinas R, Gonzalez-Perez A, Morrison ML, Lauricella E, Mangiante L, Bonheme L, Moonen L, Absenger G, Altmuller J, Degletagne C, Brustugun OT, Cahais V, Centonze G, Chabrier A, Cuenin C, Damiola F, de Montpréville VT, Deleuze JF, Dingemans AC, Fadel É, Gadot N, Ghantous A, Graziano P, Hofman P, Hofman V, Ibáñez-Costa A, Lacomme S, Lopez-Bigas N, Lund-Iversen M, Milione M, Muscarella LA, Pedraza-Arevalo S, Perrin C, Planchard G, Popper H, Roz L, Sparaneo A, Buikhuisen W, van den Berg J, Tesselaar M, Kim J, Speel EJM, Tabone-Eglinger S, Walter T, Wright GM, Castaño JP, Chalabreysse L, Chen L, Caux C, Volante M, Girard N, Vignaud JM, Conde E, Mansuet-Lupo A, Brcic L, Pelosi G, Papotti MG, Lantuejoul S, Derks J, Dayton T, Alcala N, Foll M, Fernandez-Cuesta L. Deep molecular profiling of lung neuroendocrine tumours and supra-carcinoids. Mol Cancer. 2026 Aug 27;25(1):204. doi: 10.1186/s12943-026-02721-7IF: 42.2 Q1 . PMID: 42649496IF: 42.2 Q1 ; PMCID: PMC13520247IF: 42.2 Q1 .
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