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十邑论坛第366期丨个性化免疫治疗的未来：新靶点、新治疗模式与个体化决策

09月30日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的肿瘤领域前沿学术内容。本期由三明市第二医院杨兰芳教授进行分享,内容基于美国加州大学旧金山分校的Bridget Keenan博士在2026年美国临床肿瘤学会(ASCO)教育专题上的报告，围绕”个性化免疫治疗的未来——新靶点、新治疗模式与个体化决策“展开，深入剖析了靶向免疫治疗新靶点的拓展路径，系统介绍了条件性活性药物、新一代细胞治疗与个性化疫苗等治疗模式，并深入探讨了如何整合肿瘤部位、异质性与免疫特征实现个体化治疗。

杨兰芳解读

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杨兰芳

主治医师、医学硕士

三明市第二医院肿瘤科主治医师

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报告核心观点速览

Bridget Keenan博士的三大核心要点：第一，靶向免疫治疗及其联合方案已经催生大量新靶点；第二，新的治疗模式正在开发，旨在更高效地将药物与免疫信号递送至肿瘤微环境；第三，个性化治疗的关键在于整合多重肿瘤与免疫特征，从而为每位患者制定精准治疗策略。

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靶向免疫治疗的新靶点：从细胞表面到细胞内，从单一到双抗原

Keenan教授指出，靶向免疫治疗及靶向/免疫联合方案已产生大量新靶点。T细胞衔接器（TCE）和抗体药物偶联物（ADC）的靶点数量在过去数年间迅速扩展。从已获批药物和管线药物的分布来看，CD20和CD19仍是TCE领域最密集的靶点，BCMA紧随其后，多发性骨髓瘤是双特异性抗体布局最集中的领域之一。新靶点如DLL3、GPRC5D、PSMA、CD123、CLDN18.2等已进入临床开发阶段。

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T细胞受体（TCR）疗法的出现将靶向范围从细胞表面蛋白拓展至细胞内蛋白。TCR能够识别以HLA分子为背景呈递在细胞表面的表位，从而触及此前被认为“不可成药”的靶点。目前临床上已有多个TCR治疗药物进入验证阶段：afami-cel在HLA-A*02背景下靶向MAGE-A4，在滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤中客观缓解率（ORR）为25%~39%；Tebentafusp靶向gp100，已获批用于葡萄膜黑色素瘤。更重要的是，TCR疗法使突变KRAS、TP53 R175H等经典癌基因靶点成为可能。

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双抗原靶向是另一重要方向。在CAR-T领域，BCMA/GPRC5D双靶点在多发性骨髓瘤、CD19/CD22双靶点在B细胞白血病和淋巴瘤中均已进入临床验证。在TCE领域，ramantamiq（BCMA×GPRC5D×CD3）和ISB 2001（BCMA×CD38×CD3）等多特异性分子正在多发性骨髓瘤中探索。Keenan教授强调，双抗原靶向的核心价值在于提高肿瘤特异性、降低抗原逃逸风险，但同时也增加了分子设计和毒性管理的复杂度。

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非T细胞免疫靶点与肿瘤微环境：免疫治疗靶点的再拓展

除肿瘤细胞本身，肿瘤微环境中的其他细胞同样可以成为靶点，思路分两类。

其一是把免疫细胞“拉过来”：对抗原呈递细胞，可利用其表面的Fc受体、免疫调节分子（如CD40）与Toll样受体，再用双特异性抗体将其锚定到肿瘤局部，以高效启动免疫应答；对自然杀伤（NK）细胞，同样可借助已知的刺激性或抑制性表面标志物，用双特异性抗体将其带到肿瘤处。其二是清除或改造抑制性成分。对肿瘤相关巨噬细胞等抑制性髓系细胞，可用CAR T或ADC特异性清除，也可用药物使其重极化让巨噬细胞更有效地吞噬肿瘤；对FAP阳性成纤维细胞等支持肿瘤生长的基质成分，同样可用CAR T或ADC定向清除。更具创造性的思路，是借用微环境的既有结构递送免疫刺激——以靶向FAP的双特异性抗体同时结合CD40或4-1BB，在肿瘤局部激活树突状细胞与T细胞。

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条件性活性药物：只在肿瘤微环境内“解锁”，以降低全身毒性

条件性活性治疗药物，是指在全身循环中保持无活性，只在肿瘤微环境中遇到特定分子或特征时才被激活，从而降低全身毒性。策略有三：一是pH或代谢物介导的激活，例如被肿瘤微环境的低pH或高ATP浓度激活的检查点抑制剂或T细胞衔接器；二是蛋白酶激活的前体药物，肽掩蔽物被肿瘤特异性蛋白酶切除后，活性药物才渗入并作用于肿瘤；三是基于亲和力的设计，利用肿瘤微环境中特定分子的结合来增强另一受体的激活。

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新一代细胞治疗：从“开关”到“逻辑门控”

新一代CAR-T细胞的设计正在从简单的“杀伤开关”进化为复杂的“逻辑门控”系统。Keenan教授展示了多种原型设计，CAR-T细胞只有在同时结合两种抗原时才具有活性；或设置门控——仅当一种抗原存在、另一种缺失时才激活，以此实现高度特异性；也可以用细胞因子武装CAR-T细胞，或敲除控制其效应功能的特定蛋白。

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个性化疫苗：旧概念的新平台

Keenan教授将疫苗称为“最初的靶向免疫治疗”，而mRNA平台和新抗原选择技术正在赋予这一旧概念新的生命力。个性化新抗原疫苗的核心优势在于极高的肿瘤特异性。Rojas等2023年发表于Nature的研究显示，在胰腺癌中，对疫苗产生免疫应答的患者中位无复发生存期未达到，而非应答者为13.4个月（HR 0.08，P=0.003），免疫应答与临床获益之间的关联极为显著。目前，个性化mRNA疫苗正在向辅助治疗和微小残留病灶场景推进。此外，针对KRAS突变的长肽疫苗在高危胰腺癌预防场景中的研究也已启动。Keenan教授特别指出，疫苗与靶向治疗的联合是最具潜力的策略之一，通过疫苗诱导长效免疫应答，有望延长靶向治疗的缓解持续时间并降低耐药。

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个性化免疫治疗：从单一标志物到多维整合

当前临床实践中的生物标志物（如突变状态、微卫星状态、肿瘤突变负荷）仍显不足，需要整合更多维度信息，基于此Keenan教授提出了个性化免疫治疗的核心框架：

器官部位——不同的肿瘤部位可能实际上具有不同的耐药模式。例如，KRAS抑制剂在结直肠癌中的使用可能明显不同于胰腺癌或肺癌。
同一种肿瘤患者体内，不同的疾病部位可以驱动耐药。例如，肝转移可以在结直肠癌和黑色素瘤中驱动对检查点抑制剂的耐药。
肿瘤异质性，内在与外在因素不仅因患者而异，在同一患者的不同转移部位之间也可能不同。
既往治疗史——同一靶点，T细胞衔接器与ADC的耐药机制可能相似，也可能不同，将直接影响治疗排序的制定。

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基于这一整合框架，Keenan教授提出了初步的治疗匹配逻辑：高新抗原负荷肿瘤适合疫苗或TCR治疗；免疫排斥型肿瘤可能需要先调节肿瘤微环境再进行其他免疫治疗；抗原明确的肿瘤适合细胞治疗、TCE或ADC联合免疫检查点抑制剂。然而，选项越多，复杂性也越高。Keenan教授指出了当前面临的挑战：

新治疗模式及其联合的毒性难以预测，联合时还可能出现协同或叠加的毒性
耐药模式尚未明确，需区分是跨靶点共享还是特定于治疗模式
治疗排序缺乏证据，在理解耐药模式之前，如何最大化疗效是悬而未决的问题4.个性化治疗
在学术和社区环境中的落地面临流程和资源的双重挑战

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总结与展望

个性化免疫治疗的主线清晰：新靶点持续扩容，条件性活性药物、新一代细胞治疗与个性化疫苗等新治疗模式让药物与免疫信号更精准地抵达肿瘤微环境；而个性化决策，则要把肿瘤部位、异质性与免疫特征一并纳入考量。从"有没有药可用"到"给这位患者、在这个部位、按什么顺序用哪一种"，免疫治疗的下一程正在转向更精细的匹配。多数新模式仍处早期，价值有待前瞻性验证；但更精准的递送与更细的分层，已成为这一领域清晰的方向。

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责任编辑：肿瘤资讯-张广宇
排版编辑：肿瘤资讯-YXD

09月30日

房立华

济南市长清区人民医院 | 内科

感谢分享，受益匪浅