肺癌发病率与死亡率长期位居我国恶性肿瘤首位，疾病负担沉重。过去十余年间，分子诊断技术的迭代与靶向治疗、免疫治疗药物的迭代更新，推动晚期肺癌治疗从传统化疗模式迈入个体化精准诊疗时代，患者生存预后得到前所未有的改善。然而，随着生存期的延长，如何进一步优化序贯与联合治疗策略、如何对骨转移等远处转移病灶实施规范化全程管理、如何推动前沿诊疗理念真正下沉至基层，已成为决定患者远期获益的关键命题。基于此，【肿瘤资讯】特邀齐齐哈尔市第一医院丁健教授，围绕靶向与免疫治疗时代晚期肺癌的诊疗现状、骨转移综合管理策略及未来发展方向展开深度分享，以期为临床实践提供参考与启示。
齐齐哈尔市第一医院，呼吸与危重症医学科二病区科主任，硕士研究生导师
美国加州大学（UCLA Health - Ronald Reagan Medical Center）访问学者
齐齐哈尔市呼吸内科第三梯队成员
中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜青年医师委员会常务委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会肿瘤MDT青委会副主任委员
黑龙江省医师协会肺癌专业青年委员会副主任委员
黑龙江省慢性病管理学会介入呼吸病学专业委员会副主任委员
黑龙江省慢性病管理学会肺癌专业委员会常务委员
黑龙江省老年病学和老年医学会肿瘤康复专业委员会常务委员
齐齐哈尔市医师协会呼吸内镜专业委员会秘书
齐齐哈尔市呼吸内科委员会委员兼秘书
中国医药教育协会介入微创呼吸分会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
黑龙江省医学会肺癌分会青年委员会委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会肿瘤精准医疗专业委员会委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会肺癌预防和规范化诊分会委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会肿瘤防治与康复专业委员会委员
河南省呼吸与危重症学会介入医学分会特邀委员
《齐齐哈尔医学院报》审稿专家
格局重塑：精准医学时代晚期肺癌诊疗的进展与挑战
Q1. 肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，近年来随着分子诊断技术的发展和靶向治疗、免疫治疗药物的相继问世，晚期肺癌的治疗格局发生了深刻变革。您如何看待当前晚期肺癌诊疗的整体现状？在靶向与免疫治疗时代，临床实践中仍面临哪些主要挑战？
丁健教授：近年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局经历了从化疗时代到精准医学时代的深刻变革。自2011年以来，美国FDA已批准30种新药用于晚期NSCLC的治疗，涵盖酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体偶联药物（ADC）及双特异性抗体等多种药物类别[1]。当前，所有新诊断的晚期NSCLC患者均推荐进行全面的分子分型检测，依据驱动基因状态和PD-L1表达水平制定个体化治疗方案。
在驱动基因阳性领域，以EGFR、ALK、ROS1、RET、MET exon14跳跃突变、KRAS G12C等为代表的靶点已拥有对应的靶向药物。以EGFR突变为例，其发生率约占NSCLC的30%，一/二/三代TKI的序贯应用已显著延长了患者生存期[2]。在驱动基因阴性领域，PD-1/PD-L1抑制剂已成为标准治疗基石。从CheckMate系列研究到KEYNOTE系列研究，多项III期随机对照试验（RCT）以总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）作为主要终点，证实了ICI联合化疗在晚期NSCLC一线治疗中的显著获益。同时，新型治疗药物也为肺癌治疗带来了新的希望。ADC类药物如T-DXd在HER2突变NSCLC中展现出令人瞩目的疗效，双特异性抗体如埃万妥单抗为EGFR经典突变NSCLC一线治疗方案带来了生存获益的突破，也拓展了EGFR exon20插入突变等难治人群的治疗选择。
然而，当前临床实践仍面临多重挑战。第一，罕见靶点的临床研究推进困难。ROS1、NTRK等突变患者仅占NSCLC总人群的≤1%，确证性RCT研究入组极为困难，FDA已通过加速批准路径和“Project FrontRunner”计划应对这一挑战[1]。第二，获得性耐药机制复杂，序贯治疗策略的优化和新型联合方案的探索仍需要更多前瞻性证据。第三，骨转移作为晚期NSCLC最常见的远处转移部位之一，其对全身治疗疗效的负面影响尚未引起足够重视。研究显示，骨转移患者接受免疫治疗的中位OS（mOS）较无骨转移者大幅缩水约42%（CheckMate 9LA研究[3]：mOS 11.9个月 vs 20.5个月；CCTG BR.34研究[4]：mOS 10.9个月 vs 18.7个月），提示骨转移可能通过骨骼微环境对全身免疫应答产生系统性抑制[5]。因此，如何将骨靶向治疗系统性地整合至晚期NSCLC的综合管理框架中，以及推动多学科诊疗（MDT）模式在基层医院落地，均是亟待解决的重要课题。
三维统筹：骨转移综合管理与骨靶向治疗的核心价值
Q2. 随着PD-1/PD-L1抑制剂、TKI、抗体偶联药物（ADC）以及双特异性抗体等新型治疗手段的不断涌现，晚期肺癌患者的生存期显著延长。对于合并骨转移的晚期肺癌患者，综合治疗方案应如何制定？骨靶向药物是否是必要选择？
丁健教授：对于合并骨转移的晚期NSCLC患者，综合治疗方案的制定必须从三个维度统筹考虑：一是有效的全身抗肿瘤治疗（包括靶向治疗、免疫治疗或化疗），二是针对骨转移的规范化骨靶向治疗，三是针对局部症状精准打击的外科和放疗干预策略。三者相辅相成，缺一不可，仅进行系统治疗而忽视骨转移的专项管理是远远不够的。
骨转移的病理机制决定了单纯抗肿瘤治疗不足以应对骨骼相关并发症。肿瘤细胞定植于骨骼后，通过分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）等因子激活成骨细胞/基质细胞过度表达RANKL，驱动破骨细胞异常活化，形成“肿瘤生长-骨质破坏”的恶性循环[6]。这一过程不仅导致骨相关事件（SRE）的发生——包括病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗或骨手术，还通过刺激破骨细胞大量产生骨桥蛋白（OPN）等介质对全身免疫系统产生远程抑制效应[5]。因此，骨转移的管理不应以是否出现骨痛等症状为分水岭，而应在确诊骨转移后及早启动规范化骨靶向治疗，这是骨转移全程管理的核心理念。
地舒单抗作为靶向RANKL的全人源单克隆抗体，是骨靶向治疗的核心药物。其通过与RANKL高亲和力结合，从信号通路源头阻断破骨细胞的活化、功能和存活，从而有效延缓或减少SRE的发生[7]。一项纳入实体瘤骨转移患者（排除乳腺癌和前列腺癌）的大型III期随机对照研究证实，地舒单抗较双膦酸盐可进一步延迟首次SRE发生时间，并显著降低多次SRE的累积风险[7]。
更为重要的是，骨靶向药物的价值已不仅局限于骨骼局部保护。基础研究证实，RANKL-RANK信号通路的过度活化可通过OPN等关键介质对免疫系统产生系统性抑制，而地舒单抗通过精准阻断RANKL可有效逆转这一免疫抑制状态，与ICI产生明确的协同增效作用[5]。多项临床数据提示，骨靶向药物联合免疫治疗可实现骨保护与免疫增效的双重获益，有望进一步改善骨转移患者的远期生存。因此，对于合并骨转移的晚期NSCLC患者，以系统治疗为基础、联合骨靶向药物的强化治疗模式是不可或缺的治疗策略，在此基础上还需要个体化选择适当的局部病灶干预手段以缓解局部症状，这一骨转移治疗思路应在临床实践中得到充分重视和规范化推广。
未来展望：精准深化、标志物探索与MDT全程管理
Q3. 展望未来，您认为晚期肺癌诊疗领域还有哪些亟待突破的方向？在精准医学和免疫治疗不断发展的背景下，如何实现多学科协作和患者的全程管理？
丁健教授：展望未来，晚期NSCLC诊疗领域仍有多个亟待突破的关键方向。在精准医学层面，新型驱动基因的发现与相应靶向药物的开发将持续推动NSCLC向更精细的分子分型方向发展。同时，ADC和双特异性抗体正在重塑NSCLC的治疗格局，尤其是埃万妥单抗的MARIPOSA研究为EGFR经典突变NSCLC患者带来了一种全新的“去化疗”一线治疗方案，并获得了可观的生存数据。在耐药机制研究方面，液体活检动态监测、单细胞测序和空间转录组学等前沿技术的应用，将更精准地揭示耐药克隆的演化规律，为序贯治疗和新型联合方案的设计提供分子层面的依据。
在免疫治疗领域，探索更优的疗效预测生物标志物仍是核心方向。目前PD-L1表达的预测价值仍存在争议，部分PD-L1高表达患者对ICI无应答，而部分低表达患者却可获得持久获益。将肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤微环境免疫分型以及肠道微生物组等多维度标志物进行整合评估，有望进一步提升免疫治疗的精准性，真正实现“免疫精准化”。
在精准医学和免疫治疗不断发展的背景下，实现多学科协作和患者的全程管理有赖于临床指南/共识系统性推荐以及基层医生持续教育。以骨转移诊疗为例，2026年CSCO NSCLC诊疗指南对骨转移诊疗进行了一次全面更新，首次新增骨靶向药物独立章节，明确骨靶向药物的应用不应基于症状，强调骨转移只要存在即需要全程管理的关注[8]。SCLC诊疗指南也首次明确骨转移治疗不应以症状为分水岭，无症状骨转移同样需要规范化早期干预，确立了以系统治疗、骨靶向治疗为基石的综合治疗理念[9]。这一核心理念的升级，将深刻影响未来肺癌骨转移的临床实践范式。
在全程管理理念下，实现MDT的常态化运行至关重要。MDT应涵盖肿瘤内科、放疗科、骨科、影像科和核医学科团队，针对骨转移患者制定兼顾抗肿瘤治疗、骨靶向治疗和必要时局部干预的个体化方案。未来，随着人工智能辅助影像评估、骨转移风险预测模型和远程MDT平台等数字化工具的引入，有望进一步提升多学科协作的效率和覆盖范围，推动我国肺癌骨转移全程管理水平实现质的飞跃。
[1] Koban MU, Velimirovic M, O’Leary C, et al. Targeted therapies, novel antibodies, and immunotherapies in advanced non-small cell lung cancer: clinical evidence and drug approval patterns. Clin Cancer Res. 2024;30(21):4822-4833.
[2] Zhang YL, et al. The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016 Nov 29;7(48):78985-78993.
[3] Paz-Ares L, Ciuleanu TE, Cobo M, et al. First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(2):198-211.
[4] Charyguly Annageldiyev et al. Impact of Bone Metastasis in Stage IV Non–Small Cell Lung Cancer Treated With Durvalumab and Tremelimumab With or Without Chemotherapy: A Retrospective Analysis of the CCTG BR.34 Trial. JCO Oncol Adv 1, e2400017(2024).
[5] Cheng JN, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43(6):1093-1107.
[6] Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med. 2004;350(16):1655-1664.
[7] Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011;29(9):1125-1132.
[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2026. 北京: 人民卫生出版社, 2026.
[9] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. CSCO小细胞肺癌诊疗指南2026. 北京: 人民卫生出版社, 2026.
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