20世纪70年代，已故的Judah Folkman教授首次提出“肿瘤的生长和转移依赖于血管生成”的假说，2004年，第一个抑制肿瘤血管生成的药物Avastin(安维汀，Bevacizumab)在美国上市，现如今，抗血管生成药物已成为肿瘤治疗中的重要一环。
自肿瘤学引入抗血管生成的概念以来，各种类型的肿瘤系统治疗，从细胞毒性化疗、分子靶向治疗到免疫治疗，都尝试与抗血管生成药物联合使用以达到增效的目的。在肺癌领域，抗血管生成药物和EGFR-TKI的联合治疗探索由来已久，但这对组合的发展却并不像大家想像的那样顺利，尤其是在奥希替尼上市后，研究失败的消息接二连三，让两者的关系更加扑朔迷离。
奥希替尼上市前阶段：胜负未定
在奥希替尼上市之前，临床前研究中有几项支持性证据表明抗血管生成和EGFR-TKI具有协同作用。
Nabendu Pore等人发现EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）通过缺氧诱导因子(HIF)-1非依赖性和HIF-1依赖性机制来降低血管内皮生长因子（VEGF）表达。George N Naumov等人在EGFR抑制剂耐药异种移植模型（xenograft models）中也观察到了VEGF和EGFR双重抑制的协同作用。在对厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药的模型中，发现贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗抑制肿瘤生长的作用优于厄洛替尼或吉非替尼单药治疗。此外，Takashi Ninomiya等人在含EGFR T790M突变异种移植模型中发现阿法替尼与贝伐珠单抗联合使用时疗效高于阿法替尼或者吉非替尼单药治疗。
临床前的工作通常集中于EGFR-TKI耐药模型，而临床试验主要是在EGFR-TKI初治患者中比较EGFR-TKI单药与联合抗血管生成药物。
在一项随机、开放标签、II期研究JO25567中，评估厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变非鳞状晚期NSCLC患者的疗效与安全性，结果首次显示出贝伐珠单抗+厄洛替尼PFS获益优于厄洛替尼单药（16.4 vs 9.8个月，HR=0.52，P=0.0005），但未观察到OS显著改善（47.0 vs 47.4个月，HR=0.81，P=0.3267），两组的ORR结果也相似（69% vs 64%，P=0.4951)。
JO25567研究的PFS和OS结果
在美国进行的一项相似但规模较小的随机II期研究（NCT01532089），显示联合治疗组未表现出PFS显著改善（17.9 vs 13.5个月，HR=0.81，P=0.39），联合治疗的中位OS在数值上反而表现更差了（32.4 vs 50.6个月，HR=1.41，P=0.33）。随后分别在日本、中国和意大利进行了3项III期研究（NEJ026、ARTEMIS-CTONG1509和BEVERLY），一致证实了贝伐珠单抗联合厄洛替尼相对于厄洛替尼的PFS获益，HR值为0.55至0.66，但三项研究中的OS都无显著改善。
迄今为止，FDA唯一批准的抗血管生成+EGFR-TKI联合治疗是雷莫芦单抗(Ramucirumab )+厄洛替尼，是基于III期RELAY研究雷莫芦单抗+厄洛替尼对比厄洛替尼的PFS获益（19.4 vs 12.4个月，HR=0.59，P<0.0001）。
奥希替尼上市后阶段：前途迷茫
基于既往的数据结果，科学家们并没有放弃对联合方案的挑战。随着奥希替尼成为EGFR突变NSCLC游戏规则的改变者，在奥希替尼基础上加用抗血管生成药物成为一个颇受欢迎的想法，可惜，现实却是一盆冷水透心凉。
在I/II期的研究中，贝伐珠单抗+奥希替尼和雷莫芦单抗+奥希替尼联合治疗EGFRT790M突变患者虽然未发现非预期不良反应，但其ORR和PFS的改善与奥希替尼单药治疗的历史数据相比并不显著。在Helena A Yu等人开展的贝伐珠单抗+奥希替尼一线治疗I/II期研究中，联合治疗的ORR为80%，中位PFS为19个月。在Helena A Yu等人开展的雷莫芦单抗+奥希替尼治疗EGFR-TKI进展但既往未接受过三代EGFR-TKI的NSCLC患者的I期研究中的ORR为76%，中位PFS为11.0个月。而FLAURA研究中奥希替尼单药一线治疗的ORR为80%，中位PFS为18.9个月。
再来看看三项II期试验的结果（WJOG8715L、BOOSTER和WJOG9717L）。WJOG8715L研究表明，在既往EGFR-TKI治疗（第三代TKI除外）并携带EGFR T790M突变的晚期肺腺癌患者中，贝伐珠单抗+奥希替尼联合组未能显示PFS改善（9.4 vs 13.5个月，调整后的HR=1.44,P=0.20）,两组的中位OS无差异（未达到 vs 22.1个月;P=0.96）。
WJOG8715L研究的PFS结果
BOOSTER研究同样显示，在二线EGFR T790M突变人群中，贝伐珠单抗+奥希替尼与奥希替尼相比无PFS获益（15.4 vs 12.3个月，HR=0.96）。两组中位OS为24.0 vs 24.3个月（HR=1.03）。
WJOG9717L研究表明，一线治疗EGFR突变的晚期非鳞状NSCLC患者，贝伐珠单抗+奥希替尼联合组与奥希替尼组相比PFS获益无统计学显著差异(22.1 vs 20.2个月，HR=0.862，P=0.213)。而且，联合治疗组3-4级AE的发生率更高(56%vs 48%)。
WJOG9717L研究的PFS结果
探索失败背后的原因
联合用药临床研究的反复失败，不得不让我们仔细思考这些失败背后的原因。
第一种可能的解释是由于毒性，在WJOG9717L研究中，由于毒性而造成贝伐珠单抗的暴露时间较短（中位33.4周）。由于一线奥希替尼治疗的PFS通常超过18个月，贝伐珠单抗的暴露时间太短，很难产生积极的影响。但是，在二线治疗中，贝伐珠单抗的暴露时间已经接近奥希替尼的PFS，联合治疗也未获得额外获益，这又该如何解释呢？
第二点需要注意的是，其实并没有强有力的证据支持抗血管生成药物和奥希替尼有协同或叠加作用。在临床前证据中，大多数协同作用的证明是基于厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼，并没有奥希替尼的直接证据。
另一个论点是，抗血管生成药物可能有助于奥希替尼的递送，就像它们在其他联合用药中所做的那样。但是，没有证据表明在非选择性患者人群中，渗透不足是一线或二线奥希替尼的主要耐药机制，而且奥希替尼本身的渗透性就不错，其在中枢神经系统中也显示出不错的治疗效果。
最后，目前也没有直接的证据表明抗血管生成药物可能有助于攻克奥希替尼已知的耐药机制。在前面贝伐珠单抗+奥希替尼和雷莫芦单抗+奥希替尼组合的I期研究中，已记录的耐药机制包括EGFR C797S、EGFR L718Q、EGFR扩增、MET扩增、鳞状细胞转化和多形性转化。间接比较表明，抗血管生成药物对攻克奥希替尼耐药没有显示出帮助，尽管不能完全排除常见奥希替尼耐药机制的延迟发生或比例降低。
未来路在何方？
为了进一步深入了解和指导未来的研究，有必要对现有研究进行额外的转化研究和更深入的挖掘，下表汇总了奥希替尼+抗血管生成药物联合治疗的正在进行和还在计划中的研究。
首先，抗血管生成药物+奥希替尼在奥希替尼敏感或奥希替尼耐药环境中的协同作用可以在临床前模型中进行研究，可以像前面一二代EGFR-TKI所做的那样。
此外，可以进行亚组分析，尤其是不同研究中一致的结果，可能有助于我们在接下来的试验中生成可检验的假设。例如，在贝伐珠单抗+奥希替尼 vs 奥希替尼的3项随机研究中发现，与从不吸烟者相比，曾经吸烟者的PFS的HR值显示更有利，可以设计针对该特定人群的潜在研究，或者针对潜在获益的分子特征亚组人群进行深入的探索。正在探索特定的分子亚组，包括奥希替尼敏感性突变，如EGFR L858R突变（NCT04988607），和奥希替尼不敏感突变，如EGFR外显子20插入(NCT04974879)。
尽管根据目前的证据，抗血管生成可能不是奥希替尼的增效剂，但二者还是存在组合的潜在空间。由于抗血管生成药物的血管正常化作用可能改善中枢神经系统药物递送，几项试验正在探索奥希替尼+贝伐珠单抗联合治疗脑转移(NCT02971501，NCT05104281)或软脑膜(NCT04148898)转移患者。除贝伐珠单抗外，雷莫芦单抗+奥希替尼与奥希替尼的比较也正在进行中(NCT03909334)。
最后的最后，抗血管生成药物与EGFR-TKI的组合虽然几经失败，但是失败正是意味着还有太多的未知等待我们去探索。
Wu TC, Lin CC. Antiangiogenesis May Not Be a Universal Booster of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. J Thorac Oncol. 2022;17(9):1063-1066. doi:10.1016/j.jtho.2022.06.012
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苏公网安备 32059002004080号
