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【中国好声音】胡毅教授：真实世界中免疫治疗EGFR-TKI耐药后的晚期NSCLC，来日可期

2022年09月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体（ EGFR ）突变的发现和EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现极大地改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗前景，从传统的化学疗法转向分子靶向疗法。EGFR-TKI具有高效低毒的特点，已成为EGFR 敏感突变患者的一线治疗标准。然而耐药是EGFR-TKI不可避免的问题，特别在第三代EGFR-TKI耐药后，后续治疗方法非常有限。因此，迫切需要新的治疗策略以进一步改善EGFR突变型NSCLC患者的预后。

近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）显著提高了无驱动突变的晚期NSCLC患者的生存，但ICIs在EGFR突变NSCLC患者中的疗效仍有争议。诸多临床前研究显示EGFR突变所致信号通路活化可经多种机制上调PD-L1表达介导免疫逃逸，特别是在EGFRTKI耐药的细胞中，提示EGFR突变NSCLC可能是免疫治疗的潜在获益人群。然而多项大型临床研究均证实PD-1/PD-L1单抗对EGFR突变型NSCLC疗效不佳。目前更多的研究聚焦于基于ICIs的免疫联合治疗。近日，解放军总医院肿瘤医学部胡毅教授团队发表了一项多中心回顾性研究，评估了ICIs在 EGFR-TKI耐药后晚期EGFR突变NSCLC中的真实世界疗效，研究发表于Front.Immunol。

研究方法

这是一项多中心、回顾性、队列分析，共纳入116例EGFR-TKI耐药后接受ICI单独或联合的EGFR敏感突变NSCLC患者，5例患者因进展后活检证实转化为小细胞肺癌而被排除在外，12例患者因临床信息不足而被排除在外，99例患者被纳入最终分析。研究评估了ICI对患者客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响。

患者特征

入组患者开始ICI治疗的中位年龄为59岁（范围从34到92岁），其中44例为男性。原发性EGFR19del突变50例，L858R突变42例，L861Q突变3例，G719X突变3例，S768I突变1例。93例患者接受了抗PD-1单抗治疗，6例患者接受了抗PD-L1单抗。20例患者（20.20%）接受了单药治疗，79例（79.80%）患者接受联合治疗。联合治疗方案包括免疫+化疗（I+C：n=27；27.27%）、免疫+抗血管生成治疗（I+A：n=19；19.19%）、免疫+抗血管生成+化疗（I+A+C：n=28；28.28%），PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂（n=1；1.01%），PD-1抑制剂+EGFR-TKI（n=4；4.04%）。

疗效数据

在数据截止时（2022年2月11日），中位随访时间为20.3个月（95%CI：13.6-22.8），共有81名患者出现疾病进展。30例患者最佳应答为部分缓解（PR），而34例患者在第一次评估时显示为疾病进展（PD）。没有患者达到完全缓解（CR）。为与既往前瞻性研究的数据进行比较，选取ECOG评分为0-1且既往治疗不超过2线的26例联合治疗患者进行分析。

ORR

所有存在靶病灶患者的ORR为31.25%（30/96；95%CI：22.18-41.52），所选患者的ORR为37.50%（9/24；95%CI：18.80-59.41）。在不同EGFR突变类型的亚组中ORR具有显著差异（ EGFR 19del vs L858R vs 其他：40.43% vs 16.67% vs 57.14%；P =0.012）。

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肿瘤反应与临床病理因素的相关性

DCR

所有患者的DCR为65.66%（65/99；95%CI：55.44-74.91），所选26例患者的DCR为76.92%（95%CI：56.35-91.03）。DCR因年龄（<65 vs ≥65：58.82% vs 80.65%；P =0.034）和治疗模式（单一疗法vs联合疗法：40.00% vs 72.15%；P =0.007）而显著不同。

PFS

所有患者的中位PFS为5.0个月（95%CI：3.0-6.6），所选26例患者的中位PFS为7.4个月（95%CI：3.0-13.3）。PFS与原发性EGFR突变、治疗模式、客观缓解和疾病控制显著相关。在多变量模型中，原发性EGFR突变类型和治疗模式与PFS显著相关。

EGFR L858R突变患者的中位PFS为2.5个月，而EGFR 19del突变患者的中位PFS为6.7个月（HR=1.80,95%CI:1.14-2.86，P =0.011）。接受联合治疗的患者中位PFS为5.2个月，而接受单药治疗的患者为3.0个月（HR=0.54，95%CI：0.32-0.92，P =0.020）。进一步分析发现，I+A+C的联合治疗模式似乎更胜一筹，但并无统计学差异。

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EGFR L858R突变和EGFR 19del突变患者的PFS和OS

OS

所有患者的中位OS为15.9个月（95%CI：10.8-23.8），所选26例患者的中位OS为29.0个月（95%CI：11.7-NE）。OS与原发性EGFR突变、治疗方式、肝转移情况、骨转移情况、客观缓解和疾病控制情况显著相关。在多变量模型中，原发性EGFR突变类型、治疗模式、骨转移和脑转移状态与OS显著相关。

EGFR L858R突变患者的中位OS为9.8个月，而EGFR 19del突变患者的中位OS为26.9个月（HR=2.48,95%CI:1.37-4.51，P =0.002）。接受联合治疗的患者中位OS为19.0个月，而接受单药治疗的患者为7.4个月（HR=0.46，95%CI：0.26-0.83），P =0.009）。进一步分析发现，与PFS结果相似，I+A+C模式似乎更优，但并无统计学差异。

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不同治疗模式下的PFS和OS

安全性

99例患者中有32例（32.32%）出现≥3级治疗相关不良事件（TRAE），包括疲劳（n=15；15.15%）、中性粒细胞减少（n=13；13.13%）、血小板减少（n=5；5.05%）、贫血（n=4;4.04%）、肺炎（n=3;3.03%）、呕吐（n=2;2.02%）、皮疹（n=2;2.02%）、丙氨酸氨基转移酶升高（n=1;1.01%）和垂体炎（n=1；1.01%）。任何级别的免疫相关不良事件（irAE）为肺炎（n=8；8.08%）、甲状腺功能减退（n=5；5.05%）、皮疹（n=3；3.03%）、腹泻（n=3；3.03%）、肌炎（n=2;2.02%）、丙氨酸氨基转移酶升高（n=2;2.02%）、心肌炎（n=1;1.01%）和垂体炎（n=1;1.01%）。≥3级irAE仅发生在7例（7.07%）患者中，其中肺炎3例（3.03%）、皮疹2例（2.02%）、丙氨酸氨基转移酶升高1例（1.01%）、垂体炎1例（1.01%）。两例患者因irAE停止治疗。没有观察到与治疗相关的死亡。

小结

EGFR-TKI耐药是EGFR突变阳性NSCLC治疗面临的重要难题。这项多中心研究表明，在真实世界中，基于ICI的治疗EGFR耐药的EGFR突变NSCLC中具有明显获益。携带EGFR 19del突变并接受联合治疗的患者的预后明显好于携带EGFR L858R突变并接受单药治疗的患者。

此前，IMpower150研究显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗++卡铂+紫杉醇（ABCP）的四药联合方案在EGFR-TKI耐药后的EGFR敏感突变NSCLC患者具有明显获益趋势，中位OS达到27.8个月。近日，在先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中，特瑞普利单抗单抗联合化疗作为二线治疗的II期试验显示，总体ORR为50.0%，DCR为87.5%，中位PFS和OS分别为7.0个月和23.5个月，优于传统化疗的历史数据。此外，在一项II期试验中，替雷利珠单抗联合化疗也实现了59.4%的总体ORR和90.6%的DCR。与既往ICI单药的研究结果相比，这些数据表明，联合治疗可显著改善预后。这项多中心真实世界数据分析结果也支持了这一假设。不同的联合方式之间是否存在差异，还有待探讨。

此外，虽然19del和L858R都是经典的EGFR突变，但它们具有不同的生物学特性，对EGFR-TKI的应答以及耐药机制也有所不同。这项研究表明，EGFR19del患者相比EGFRL858R患者有更多获益，可能由于PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）以及肿瘤微环境（如CD8+T细胞浸润）的潜在差异造成的。EGFR突变NSCLC中的肿瘤免疫微环境是动态变化的，因此，探索EGFR亚型之间ICI疗效的差异，必须在同一时间点检测潜在的预测生物标志物。

参考文献

Jia Hu, Yi Hu,et al. The efficacy of immune checkpoint inhibitors in advanced EGFR-Mutated non-small cell lung cancer after resistance to EGFR-TKIs: Real-World evidence from a multicenter retrospective study.
FrontImmunol. 2022Sep9;13:975246. doi:10.3389/fimmu.2022.975246. eCollection2022.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire