2022年9月9日至13日，第47届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)如期而至。回顾今年ESMO在HR+早期乳腺癌内分泌治疗领域的报道，仍离不开“合适”、“个体化”这样的关键词。随着SOFT、TEXT、HOBOE、ABCSG-12和ASTRRA等研究结果的不断更新和普及，各类辅助内分泌治疗方案的疗效比较，尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂带来的生存获益早已深入人心。等待我们进一步探讨的，不是在总体HR+乳腺癌人群中哪一种治疗方案更优，而是如何为不同的患者选择合适的治疗方案，从而在治疗成本和获益之间取得最佳平衡点。
目前临床最常用的手段，是根据患者的临床病理特征（淋巴结状态、肿瘤分级、组织学分级等），预测肿瘤复发风险，从而对高风险、预后差的人群，选择强化的辅助治疗方案（包括联合化疗、联合OFS、联合CDK4/6i、延长内分泌治疗等手段）。但预后相关因素不是治疗敏感性的预测因子，并不能直接提示合适的治疗方案。比如PR低表达患者预后更差，但对内分泌治疗的敏感性也更低，如果因为高复发风险，就对这类患者选择强化内分泌治疗，也许并不能带来治疗收益。因此，在HR+早期乳腺癌的内分泌治疗领域，临床迫切需要治疗敏感性的预测因子，协助定制最佳治疗方案。本文将简要介绍今年ESMO大会中与疗效预测相关的三项研究：ADAPT、DATA和DELFINO 研究，希望给后续研究和临床工作带来启发。
ADAPT & ADAPTcycle：年龄、复发评分（RS）和卵巢功能抑制（OFS）影响内分泌治疗敏感性[1]
研究背景
Luminal型早期乳腺癌的辅助治疗方案一直是临床工作的重要议题，何种情境下应该在内分泌治疗的基础上联合化疗仍未有定论。一些大型的前瞻性研究（如TAILORx、RxPonder、MINDACT等）表明，21基因检测/复发评分（recurrence score, RS）结果可以指导辅助化疗在早期乳腺癌中的应用。
对于HR+绝经前(<50岁)患者，当pN0、RS 16-25分以及pN1、RS<25分时，辅助化疗联合内分泌治疗对比单用内分泌治疗有更高的生存获益，但相应的绝经后患者则可以安全地豁免化疗。而这些绝经前通过化疗获益来源还未得到真正的解释，除了这两类人群的生物学特性不同外，另一种可能的原因是化疗对于绝经前患者具有诱导闭经的作用，而此前研究中大多数绝经前患者的内分泌治疗使用了单药他莫昔芬，未用卵巢抑制，因此绝经前患者中化疗的作用得以凸显。
患者能否从辅助治疗方案中获益，取决于复发风险和治疗敏感性两个方面。无论是RS评分还是临床病理特征，既往研究都将能否豁免化疗的重点聚焦于预后预测因素，忽略了患者对内分泌治疗的敏感性。而之前报道的WSG-ADAPT系列伞式研究，将患者的内分泌治疗敏感性（术前短期内分泌治疗应答）这一新工具，结合复发风险评分和临床病理特征，可以更精准地预测安全豁免化疗的人群。[2]
此次ESMO大会中，WSG公布了ADAPT和正在进行的ADAPTcycle研究中年龄、复发评分（RS）和卵巢功能抑制 (OFS) 对术前短期内分泌治疗应答的影响。
研究方法
ADAPT：HR+/HER2-，根据常规临床病理特征适合辅助化疗的早期乳腺癌，所有患者术前诱导内分泌治疗3±1周，其中N0-1患者将根据RS和是否内分泌治疗应答（诱导治疗后Ki-67≤10%）选择不同治疗方案，豁免化疗的患者包括RS 0～11（对照组）和RS 12～25+内分泌治疗应答（实验组），而RS >25或RS 12～25+内分泌治疗无应答的患者将接受辅助化疗+内分泌治疗。
ADAPTcycle：基于ADAPT研究，在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，根据淋巴结状态、RS和内分泌治疗应答筛选出中等风险患者，随机分组至内分泌治疗联合2年瑞博西利和辅助化疗+内分泌治疗组。
两个研究的主要终点均为浸润性无病生存期（iDFS）。
ADAPT和ADAPT cycle的研究方案
研究结果
患者基线特征如下表。ADAPT研究中，98%绝经前患者接受他莫昔芬单药治疗，仅2%患者接受OFS治疗；而ADAPTcycle研究有27.6%绝经前患者接受OFS治疗（15.2%联用TAM，14.4%联用AI）。ADAPTcycle研究中RS＞25的患者比ADAPT研究更多（34.3%比16%）
ADAPT和ADAPT cycle患者基线特征
根据内分泌治疗（TAM、TAM+OFS、AI+OFS、AI）、年龄（大于50岁或绝经后、≤50岁(绝经前)、≤40岁（绝经前））和RS评分（0-25、26-100）的不同，分组描述内分泌治疗的应答率。在所有患者人群中可以看到，年龄＞50岁/绝经后人群内分泌治疗应答率高于≤50岁（绝经前）人群。对于绝经前患者，OFS能显著提升内分泌治疗的应答率：在ADAPT研究中，OFS+AI优于他莫昔芬（60% vs 40.1%），ADAPTcycle研究，OFS+AI方案最高，OFS+他莫昔芬次之（76.9% vs 57.3% vs 32%），OFS联用AI，使绝经前患者获得了和绝经后患者相似的内分泌治疗应答率（76.9% vs 77.9%）。
不同年龄、内分泌治疗方案下患者内分泌治疗应答率
在相同年龄和治疗方案下，RS 0～25分患者的内分泌治疗应答率要显著高于RS 26-100分的患者。但在ADAPTcycle研究中，无论RS是否＞25，OFS+AI治疗都能使绝经前患者获得高水平的内分泌治疗应答率。在年龄≤40岁、RS 0～25亚组中，OFS+AI的内分泌治疗应答率高达84.6%。
RS评分对内分泌治疗应答率的影响
ADAPT研究主要终点的预后分析表明（中位随访60个月），内分泌治疗应答与更好的iDFS相关（HR 0.73，95% CI 0.56～0.94，P=0.017）。在年轻患者、绝经前还是绝经后三个亚组当中，均可以观察到内分泌应答患者具有更优iDFS的趋势。
内分泌治疗应答与更好的iDFS相关
研究结论和启示
对于绝经前和绝经后患者，内分泌治疗方案和RS评分都是内分泌治疗反应的最强预测因子。ADAPT研究是首个关于绝经前患者术前内分泌治疗后Ki-67的前瞻性研究，在TAM或AI治疗中加入 OFS 可以显著改善绝经前患者对内分泌治疗的应答率，其中OFS+AI治疗应答率和绝经后患者相当。在ADAPT研究中，内分泌治疗应答与预后改善相关。除RS评分外，建议内分泌治疗应答成为HR＋/HER2- N0-1早期乳腺癌是否使用化疗的决策因素之一。ADAPTcycle研究中有近3成绝经前患者接受了OFS治疗，并取得了较高的内分泌应答水平。这些患者通过术前内分泌治疗应答而豁免化疗，后续如果能达到不差于化疗＋内分泌治疗的远期生存获益，将改变目前绝经前HR+乳腺癌化疗决策的临床实践。
DATA研究：激素受体状态是延长内分泌治疗的预测因素[3]
研究背景
对于绝经后HR+早期乳腺癌，5年内分泌治疗一直是标准治疗方案。然而经5年内分泌治疗的乳腺癌复发风险仍然很高。已有RCT研究表明他莫昔芬辅助治疗5年后，芳香化酶抑制剂 (AI) 延长治疗可改善无病生存期[4]。然而，还没有研究表明，在序贯他莫昔芬→Al的内分泌治疗后，延长AI使用超过5年，能否带来进一步的临床获益。
DATA研究是一个针对绝经后HR+早期乳腺癌的随机对照三期临床研究，旨在评估他莫昔芬辅助治疗2～3年后，序贯3年或6年阿那曲唑治疗的获益情况。本次ESMO大会公布了DATA试验的最终结果。
研究方法
HR+绝经后早期乳腺癌，在接受他莫昔芬2～3年辅助治疗且无复发转移的患者，按照1∶1随机分配至序贯3年或6年阿那曲唑治疗组。分层因素包括：淋巴结状态、激素受体状态、HER2状态和他莫昔芬持续治疗时间。主要终点为校正后无病生存（随机化3年后的无病生存），次要研究终点为校正后总生存。
DATA试验研究方法
研究结果
2006年6月至2009年8月共入组1912例患者，随机分配至3或6年阿那曲唑治疗组。患者基线数据表明两组间患者和肿瘤特征平衡良好，其中淋巴结阳性人群占2/3，ER和PR双阳性人群占3/4。
6年与3年阿那曲唑组患者相比，10年aDFS为69.1% vs 66%（HR 0.86，95%CI: 0.72-1.01，P＝0.073），10年aOS为80.9% vs 79.2%（HR 0.93，95%CI: 0.75-1.16，P＝0.53），两组总人群的主要研究终点无显著差异。
DATA试验总人群研究结果
而根据激素受体状态的进一步亚组分析显示，对于ER和PR双阳性的患者，6年阿那曲唑治疗比3年阿那曲唑治疗显著提升10年aDFS（HR 0.77，95%CI: 0.63-0.94，P＝0.008），而ER或PR单阳性时两组的10年aDFS相当（p=0.28）。与激素受体单阳性的患者相比，ER/PR双阳性的患者更能从延长内分泌治疗中获益（交互P＝0.018）。此外，ER/PR双阳患者伴有淋巴结阳性，或淋巴结阳性且肿瘤大于2cm时，更能从延长AI治疗中获益（aDFS绝对差值分别为8.0%和13.6%）。
亚组患者aDFS
研究结论
不建议对全部绝经后HR+乳腺癌患者采用AI序贯延长至5年以上。但可在亚组患者中考虑，激素受体状态（ER/PR双阳或单阳）是延长内分泌治疗的预测因素，在决定是否延长AI治疗时指导临床决策。而其他预后因素，如淋巴结状态和肿瘤状态，可能有助于进一步筛选出从延长AI治疗中绝对获益最多的患者。
DELFINO 研究：绝经前乳腺癌的乳腺密度预测内分泌治疗反应[5]
研究背景
乳腺密度是乳腺癌的预后危险因素。他莫昔芬治疗会降低乳腺密度，而治疗后乳腺密度的变化是对他莫西芬辅助治疗反应的一个预测指标。如果乳腺密度没有变化或增加，则认为他莫昔芬治疗的效果较差，在对治疗反应较差的组别中可考虑进行额外的治疗干预，如卵巢功能抑制（OFS）。在这项计划开展的试验中，研究者假设对于绝经前ER+BC辅助治疗方案中，在他莫昔芬的基础上增加OFS会进一步降低乳腺密度。
研究方法
该研究为三臂的（一个观察组和两个随机干预组）随机三期临床研究。ER+绝经前早期乳腺癌患者，术后接受标准方案他莫昔芬辅助治疗1年，根据乳腺密度减低比例（MDRR），将患者进行分组。如果MDRR≥10%，将继续他莫昔芬单药治疗，如果MDRR<10%，将随机分组到他莫昔芬单药和他莫昔芬联合OFS组。主要研究终点为2年MDRR。
DELFINO 研究方案
研究者在绝经前雌激素受体阳性的乳腺癌中，假设在他莫昔芬的基础上加入OFS，与单独使用他莫昔芬相比，乳房密度会进一步降低。如果这项研究得以顺利开展，他莫昔芬治疗1年后乳房密度降低水平将成为他莫昔芬疗效预测的生物标志物，为绝经前早期乳腺癌内分泌治疗是否添加OFS提供临床决策指导。
[1] O Gluz, U Nitz, M Christgen, et al. Impact of age, Recurrence Score (RS) and ovarian function suppression (OFS) on endocrine response to short preoperative endocrine therapy (ET): Analysis of ADAPT and ADAPTcycle trials. 2022 ESMO LBA14.
[2] Nitz U A, Gluz O, KüMMEL S, et al. Endocrine Therapy Response and 21-Gene Expression Assay for Therapy Guidance in HR+/HER2- Early Breast Cancer [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2022, 40(23): 2557-67.
[3] Tjan-Heijnen VCG, Lammers SWM, Geurts SME, et al. Extended adjuvant aromatase inhibition after sequentialendocrine therapy: Final results of the phase III DATA trial. 2022 ESMO 133O.
[4] Goss P E, Ingle J N, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer [J]. The New England journal of medicine, 2003, 349(19): 1793-802.[5] H. Kim1, E. Lee2, C. Lim1, et al. Density lowering effect of ovarian function suppression in premenopausal breast cancer patients who had no density change with one year of tamoxifen treatment (DELFINO study). 2022 ESMO 201TiP.
仅供医疗卫生专业人士使用
审批号：VV-MEDMAT-74926
审批时间：2022年9月
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal
苏公网安备32059002004080号
