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PEARLS/KEYNOTE-091研究：IB-IIIA期NSCLC辅助帕博利珠单抗治疗的无病生存优于安慰剂

2022年09月30日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

帕博利珠单抗已成为局部晚期或转移性NSCLC的标准治疗，有生存获益且安全性可管理。帕博利珠单抗联合放化疗在不能切除局部晚期NSCLC中也显示出疗效和可控的毒性。EORTC-1416-LCG/ETOP-PEARLS/KEYNOTE-091（以下简称PEARLS/KEYNOTE-091）研究旨在比较完全切除的IB-IIIA期NSCLC帕博利珠单抗与安慰剂辅助治疗，结果显示帕博利珠单抗单药治疗显著改善IB-IIIA NSCLC总人群的无病生存，PD-L1 TPS≥50%人群的无病生存无显著差异。安全性符合既往，无新发不良事件。这表明，无论PD-L1表达如何，帕博利珠单抗辅助治疗有可能成为IB-IIIA NSCLC新的治疗选择。

研究背景

IB（≥4cm）-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗为切除后辅以含铂化疗，辅助化疗的5年绝对生存获益仅为中等。ADAURA研究中，完全切除辅助化疗后的IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC给予奥西替尼治疗，无病生存优于安慰剂。IMpower010研究中，完全切除辅助化疗后PD-L1≥1% II-IIIA期NSCLC给予阿替利珠单抗治疗，无病生存优于最佳支持治疗。

研究方法

这项随机三盲III期研究中，患者来自29个国家196家医疗中心，≥18岁，完全切除，病理证实为IB（≥4cm）、II或IIIA期 NSCLC，ECOG 0或1，IB期疾病考虑辅助化疗，II和IIIA期疾病推荐辅助化疗。1:1随机分配，根据疾病分期、既往辅助化疗、PD-L1表达和地域分层，帕博利珠单抗200mg或安慰剂治疗，每3周1次，共18个周期。主要终点是总人群和PD-L1 TPS≥50%人群的无病生存。意向治疗（ITT）人群（随机分配到治疗组的所有患者）评估疗效，随机分配到治疗组且接受至少一剂治疗的所有患者进行安全性评估。以下报告的是第二次中期分析结果，预先设定PD-L1≥50%人群发生约118个无病生存事件。

研究结果

2016年1月20日至2020年5月6日，1177/1955例（60%）患者随机分配并纳入ITT人群，帕博利珠单抗组590例（168例PD-L1 TPS≥50%），安慰剂组587例（165例PD-L1 TPS≥50%）。截止数据时（2021年 9月20日），中位随访35.6个月（IQR 27.1-45.5）。总人群的中位无病生存帕博利珠单抗组53.6个月（95%CI 39.2-未达到），安慰剂组42.0个月（31.3-未达到）[HR 0.76(95%CI 0.63-0.91)，p=0.0014]。PD-L1 TPS≥50%人群的中位无病生存二组均未达到[95%CI 44.3-未达到和95%CI 35.8-未达到；HR 0.82(95%CI 0.57-1.18)；p=0.14]（图1）。198/580例帕博利珠单抗组患者（34%）和150/581例安慰剂组患者（26%）发生≥3级不良事件，至少10例患者发生的≥3级事件包括帕博利珠单抗的高血压[35(6%)]和肺炎[12(2%)]，安慰剂的高血压[32(6%)]。帕博利珠单抗组142例患者（24%）和安慰剂组90例患者（15%）发生严重不良事件，>1%患者发生的严重不良事件是肺实质炎症[13(2)]、肺炎[12(2)]和腹泻[7(1)]（帕博利珠单抗），肺实质炎症[9(2)]（安慰剂）。帕博利珠单抗组4例（1%）发生治疗相关不良事件导致死亡（1例心源性休克和心肌炎，1例感染性休克和心肌炎、1例肺实质炎症，1例猝死），安慰剂组无受试者死亡。

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图. ITT人群的无病生存

讨论

这项既定的二次中期分析发现，辅助帕博利珠单抗单药治疗能够显著延长总人群的无病生存。PD-L1 TPS≥50%人群无病生存的显著性边界无交叉。这次中期分析时总生存数据尚不成熟，研究按计划继续进行。
这次中期分析时，帕博利珠单抗组PD-L1 TPS≥50%人群的无病生存无获益，出乎意料，因为局部晚期或转移性NSCLC中随着PD-L1表达增加，帕博利珠单抗单药治疗的相对获益增加。正如预期，帕博利珠单抗组PD-L1 TPS≥50%人群的无病生存在数量上优于PD-L1 TPS 1-49%和<1%人群。出乎意料，安慰剂组PD-L1 TPS≥50%人群的无病生存在数量上也是优于PD-L1 TPS 1-49%和<1%人群。基线特征并无不平衡，因此随机机会可能导致结果出乎预期，同时也导致帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%人群中未显示出显著获益，更长随访可确定无病生存是否存在差异。
正如24和36个月的点预估值所示，治疗组之间的无病生存差异在总人群中随时间推移保持一致。尽管总人群的无病生存Kaplan-Meier曲线于58个月时融合，但这并不可靠，因为高风险患者人数较少，而长期无病生存预估将更可靠。总人群的帕博利珠单抗无病生存获益在各亚组基本一致，亚组实际治疗结果的统计学不确定性反映在其95%CI与总治疗结果95%CI重叠，因此根据HR评估亚组结果应谨慎。
这项研究结果为免疫检查点抑制剂作为辅助治疗提供了证据。IMpower010研究与这项研究纳入的人群相似，辅助化疗为强制性，开放式设计，III期疾病和无吸烟史患者比例高于这项研究。IMpower010和这项研究中，约40%患者PD-L1<1%，阿替利珠单抗能改善PD-L1≥1%以及PD-L1未经选择的II-IIIA期NSCLC的无病生存（不包括IB期NSCLC），阿替利珠单抗在II-IIIA期PD-L1<1%的NSCLC无获益。这项研究发现，帕博利珠单抗显著提高PD-L1未经选择和总人群的IB-IIIA期NSCLC的无病生存，总人群中PD-L1 TPS<1%、1-49%和≥50%的NSCLC获益大致相似，支持不论PD-L1表达如何帕博利珠单抗均获益。需要承认PEARLS/KEYNOTE-091和IMpower010的结果不同，研究设计和纳入人群的差异可能有影响，其他因素包括使用不同分析方法确定PD-L1表达以及PEARLS/KEYNOTE-091研究中安慰剂组PD-L1 TPS≥50%人群的表现。
帕博利珠单抗的不良事件与既往研究相似，正如安慰剂对照研究所预期，帕博利珠单抗组的不良事件发生率高于安慰剂组，不良事件可控，受试者平均接受17/18次给药。这项研究中，一些免疫介导不良事件的发生率，如甲减高于其他一些晚期或转移性NSCLC的研究，与帕博利珠单抗辅助治疗肾细胞癌研究相似，可能源于辅助治疗时帕博利珠单抗的暴露时间更长。这项研究中因不良事件导致的停药率也高于晚期或转移性NSCLC的研究，可能是源于辅助治疗暴露时间更长或停药阈值更低。二例帕博利珠单抗治疗患者死于心肌炎，这是已知的与免疫检查点抑制剂相关的免疫介导不良事件，一例患者心肌炎伴5级脓毒性休克，一例患者在发展为5级心肌炎和心源性休克前2天发生了感染性休克。

参考文献

O'Brien M, Paz-Ares L, Marreaud S, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;S1470-2045(22)00518-6. doi:10.1016/S1470-2045(22)00518-6.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire