随着免疫治疗循证医学证据的不断累积、相应适应症不断获批、临床经验不断成熟，食管癌免疫治疗已进入常规化。基于此形势，不断地回顾、总结、复盘，提出新问题，解决新问题，意义重大。为此，在9月15日的“默沙东肿瘤学术周食管癌高峰论坛”上，由中国食管癌多学科专家，上海市胸科医院李志刚教授、河南省肿瘤医院罗素霞教授、四川大学华西医院陈龙奇教授组成的主席团引领国内食管癌领域的后起之秀们，与来自海外的特邀讲者，韩国三星医学中心肿瘤内科Sun Jong-mu教授、默沙东研发中心/临床研究高级首席科学家Shah Sukrut博士和Bordia Sonal博士展开深度对话，领衔学术精彩。
免疫治疗从晚期到局晚期食管癌的价值探索
对于食管癌的免疫治疗的发展，Sun Jong-mu教授充满信心。他指出，在复发或转移性食管鳞癌（ESCC），已有含KEYNOTE-590在内的多项大型Ⅲ期研究实免疫治疗（IO）+化疗对比单纯化疗的疗效。此外，LEAP-014研究还将探索“可乐组合”（帕博利珠单抗+仑伐替尼）一线治疗ESCC的疗效。总体上，化疗-IO联合治疗已成为转移性ESCC的一线标准治疗。PD-1抑制剂在不同阶段的局晚期ESCC中也表现出不错的疗效：在不可手术患者，目前全球范围内有多项Ⅲ期研究探索IO联合标准治疗根治性同步放化疗（dCRT）的疗效，期待结果尽早出炉；而在可手术患者中，Ⅱ期向Ⅲ期推进的IO辅助治疗研究结果存在差异。
圆桌碰撞：晚期食管癌治疗模式的变革
在圆桌交流环节，鲁智豪教授携手赵林教授与贾永旭教授、刘俊教授、卢瑗瑗教授，对话Sun Jong-mu教授、Shah Sukrut博士，针对“晚期食管癌治疗模式的变革”展开精彩问答，一纾困惑。
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
美国 Johns Hopkins 医院肿瘤学博士后
国家级重点青年人才
北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员等
北京协和医院肿瘤内科
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专家委员会主任委员
北京抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会副会长
国家远程医疗与互联网医学中心胃肠肿瘤专家委员会副主任委员等
郑州大学第一附属医院副主任医师 医学博士
香港大学访问学者
中华医学会河南省医学分会肿瘤学分会青委会副主任委员
中华医学会河南省医学分会肿瘤学分会专业委员会秘书
河南省食管癌胃癌综合诊疗中心成员等
上海市胸科医院放疗科副主任医师，医学博士
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
肿瘤防治联盟立体放疗专委会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤营养分会委员
美国ASCO会员等
空军军医大学西京消化病医院内科副主任
肿瘤生物学国家重点实验室 PI
国家自然科学基金优青获得者 美国Vanderbilt大学博士后
CACA青年常务理事, CACA肿瘤标志专委会青委副主委
中华医学会消化病学分会消化道肿瘤协作组委员兼秘书
CSCO肠癌专家委员会委员, CSCO青年专家委员会委员等
哪些因素可能影响晚期食管癌Ⅲ期研究结果，如何从研究设计及执行上优化？
Sun Jong-mu教授表示目前对于复发/转移性ESCC，已有6项大型Ⅲ期研究证实免疫治疗（IO）+ 化疗在转移性ESCC中的疗效，不同研究之间的主干化疗药物和PD-1抑制剂的不同、人群特征差异、纳排标准等都会造成研究的结果差异，也期待在未来研究中看到更多数据。鲁智豪教授也认为食管癌具有较强的疾病异质性，即使是在中国，不同的地区，包括南部、中部以及北部的ESCC的食管鳞癌的患者，在遗传表型、生物学角度、代谢类型上仍存在差异，可能造成不研究的结果不同。同时提示，临床治疗过程也应考虑到疾病异质性来实施治疗。Shah Sukrut博士同意食管癌异质性会影响研究结果，因此该因素应纳入研究设计考虑。此外还提出KEYNOTE-590中的化疗方案主要以5-FU+顺铂为主，未来希望看到联合FOLFOX的疗效，以便给患者带来更为灵活的选择。
何为IO晚期食管癌中最具有潜力的联合选择？如何优化治疗策略？
贾永旭教授认为IO联合方案有很多选择，哪种方案最具潜力值得进一步探索。其中，IO加化疗再联合放疗在临床中最为常见，而IO联合抗血管生成可能为最佳组合，可对肿瘤细胞起到进一步的抑制作用。目前抗血管治疗在临床研究包括在不同的实体瘤都有广泛的应用，根据中国的指南，也推荐用于食管鳞癌患者的三线治疗。以LEAP-014研究为例，也正在探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼对于 ESCC 患者疗效和安全性。她解释到，抗血管生成药物，特别是低剂量治疗能诱导肿瘤血管正常化，降低肿瘤致密性以释放固体应力，增加免疫效应细胞浸润，转化免疫抑制性肿瘤微环境，提高免疫疗法治疗疗效。此外，IO联合化疗在临床中也较常见，化疗药物可直接发挥细胞毒作用，促进肿瘤细胞凋亡，化疗药物也会影响免疫细胞本身，诱导免疫应答，提升IO治疗的疗效性。如紫杉醇和铂类可以消除免疫抑制细胞并激活细胞毒性T细胞。此外，一些研究也证实了免疫治疗联合化疗可以提高客观缓解率和ESCC的生存率。最后，放疗可提高炎性细胞因子的释放，促进C细胞向炎性组织转化，上调PD-L1的表达，亦具有免疫协同作用。
在二线治疗策略的优化上，了解机制并克服IO的耐药性是当下亟需解决的，免疫微环境的复杂性，以及免疫抑制途径（如 LAG-3 抗原）的交叉是一个研究方向。根据免疫耐药机制，可基于不同的免疫联合方案制定克服耐药的治疗策略。例如，刺激细胞因子和趋化因子来改善免疫细胞浸润以增强T细胞识别，并通过与抗血管生成相关TKI或肿瘤疫苗的联合来改善免疫细胞浸润；还可以通过化学方法提高肿瘤微环境中肿瘤抗原的浓度，以促进APC的抗原呈递，并与不同的化疗相结合。此外，与不同免疫治疗类型的组合也可能产生协同抗肿瘤作用如PDL-1与LAG-3或TIM3抗体的组合。
刘俊教授提出目前晚期食管癌二线IO治疗的相关研究如KEYNOTE-181等均证明了IO单药优于化疗单药使用，但这些研究均基于一线治疗不存在IO暴露仅接受化疗。目前基于KEYNOTE-590等研究的结果IO联合化疗已成为晚期食管癌一线标准治疗，临床医生将面对越来越多的一线IO治疗进展后的患者，如何处理这部分患者，是临床医生始终关心的问题。刘俊教授分享了其临床经验：在临床实践中，对于一线IO治疗进展患者会采用放疗实施挽救治疗。若是寡进展的患者，则对寡进展的病灶加上一个放疗；如果是广泛进展的患者，可能会针对性地采用小剂量的放疗。临床研究也提示了小剂量的放疗能给免疫治疗起到增效作用。
另外对一线免疫治疗失败的患者，免疫治疗联合抗血管治疗也是颇具前景的研究方向。近期发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）的一项肺癌相关研究显示，一线治疗失败以后采用免疫治疗加雷莫西尤单抗治疗的初步疗效可观。在刘俊教授所在医院的回顾性研究中也观察到了惊喜的初步疗效：在不到30例的患者中客观缓解率（ORR）超过30%，中位无进展生存期（PFS）近8个月。除加入放疗之外，既往少数资料提示，IO联合TKI，IO-IO等也是未来探索方向。
卢瑗瑗教授认为针对晚期食管癌治疗策略的优化，结合目前的进展，生物标志物的探索是其中一个重要方向。从针对某个生物标志物的探索向某类生物标志物转变，应是临床与研究趋势，具有更为全面的临床指导意义。以针对PD-L1的免疫组化（IHC）检测为例，从病理学报告中，我们不仅可以判断其阳性表达，也可以依据表达程度来为后续治疗提供参考。但PD-L1表达的检测目前覆盖较多抗体，比如Dako的22C3和28-8，还有Ventana SP142等，不同抗体的检测阳性率和一致性问题目前还有一些争议，还需后续更多数据的支持。TMB高以及CD8+ T细胞或HER2和EGFR的感染和表达等生物标志物价值也应该引起重视。此外，如FGFR的新靶点，也是颇具前景的方向之一。既往的临床试验提示，在胃癌治疗中，FGFR抑制剂联合化疗可以提高PFS和OS。这种新型靶向治疗联合免疫治疗和化疗相关临床研究的开展，令人期待。总的来说，HER2表达以及FGFR、EGFR等常规靶点都具有参考价值，应结合这些靶点的临床意义进行综合分析，选择最有效的治疗。
赵林教授也表示免疫治疗联合抗VEGF 的靶免联合治疗是非常好的一种模式。此外新型靶向或免疫作用机制的药物也是免疫治疗潜在的联合搭档，目前国际国内研究者已经开展了很多的探索研究。虽然目前最有前景的方案可能是IO加抗血管生成联合化疗或放疗，但这其中仍有很多问题悬而未决，包括哪种抗血管生成药物最优，是选择大分子抗体药物，还是小分子TKI药物？哪种化疗药物更适合与免疫治疗联合？联合放疗时剂量选择如何？
在晚期ESCC后线治疗策略的优化方面，则需要结合患者一线IO治疗时的疗效表现考虑二线治疗策略，以实现整体OS的提升。若一线IO治疗的PFS较短，会停用免疫治疗；若PFS较长，则可以考虑IO与其他疗法联用，联合其他的化疗方案，或如刘教授所说的对于寡转移灶人群联合使用局部放疗。
目前看到了PD-L1 CPS在晚期食管癌的疗效预测价值，其他生物标志物相关的研究相对有限，非常期待有更多的生物标志物能帮助我们进一步筛选人群。也期待更多免疫靶点药物的出现，帮助食管癌患者在免疫治疗的过程中有更多的选择。
圆桌碰撞：局晚期食管癌的探索和挑战
针对“局晚期食管癌的探索与挑战”，樊旼教授携手袁勇教授与李志刚教授、罗素霞教授、康晓征教授、刘咏梅教授、张莉教授对话Sun Jong-mu教授/Bordia Sonal博士，针对局晚期食管癌的若干实际临床难题，各抒己见。
复旦大学肿瘤医院放疗中心副主任
复旦大学肿瘤医院肺癌中心副主任
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国医师协会放疗医师分会肺癌放疗学组副组长
中国抗癌协会放疗专委会肺癌学组委员等
四川大学华西医院胸外科党支部书记兼副主任
加拿大蒙特利尔大学大学（University of Montreal, Canada）及美国匹兹堡大学医学中心（University of Pittsburgh, USA）访问学者
国际食管疾病协会-中国分会（CSDE）理事
中国抗癌协会食管癌专委会青年委员等
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科副主任医师
中国临床肿瘤学会CSCO青委会常委，秘书长
中国抗癌协会CACA食管癌专委会青年委员
四川大学华西医院胸部肿瘤科
四川省眉山市人民医院肿瘤科学科主任
四川省肿瘤学会理事
四川省肿瘤学会食管癌专委会 副主任委员
四川省西部精神医学协会胸部肿瘤MDT青委会常委
成都市抗癌协会放疗和免疫专委会副主任委员等
华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科
中华医学会肿瘤学分会青年委员
中国临床肿瘤学会青委会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专委员会委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗青委会委员等
如何看待免疫治疗在局晚期食管癌的价值，哪种联合模式为最优方案？
专家们表示目前在我国约60%的ESCC患者会接受新辅助cCRT或新辅助IO-化疗。在临床实践中，新辅助IO联合cCRT也将逐渐取代单独的cCRT。但新辅助治疗后是否所有患者都应接受手术治疗，值得探讨。另有研究发现，IO联合靶向药物和化疗，对于体质较好的局晚期食管癌初步疗效优异；对于年龄偏大的患者，结合其基础状况，可能并不适合联合抗血管生成治疗。总的来说对于可切除食管癌，新辅助治疗仍有疗效提升空间。IO联合靶向药物、CTLA-4单抗等都是新的探索方案，这其中，辨析哪种方案为最佳联合方案是关键。
康晓征教授表示，食管癌疾病异质性问题始终困扰临床疗效预测，因而临床研究设计中应予以重视。我们知道决定食管癌生存预后的临床因素除T、N、M三方面以外，还包括肿瘤长度、脉管癌栓、淋巴结包膜外侵犯、新辅助治疗模式、手术方式等因素，后者已在第8版UICC/AJCC食管癌分期系统数据收集过程中有所体现，参考《心胸外科年鉴》上发表的关于临床变量收集介绍的相关论著（Rice TW, et al. Ann Cardiothorac Surg. 2017.）。这说明国际顶级食管癌学家已意识到上述因素对预后的影响，并且着手收集相关数据，将可能在今后改版食管癌分期系统时加以利用。与此同时，也提示在关于食管癌多学科综合治疗的临床研究设计中，应重视上述因素对患者预后的影响，或采用严苛入排标准，或进行相应随机分层，以避免其对研究结果的影响。
世界食管癌研究者协作组（Worldwide Esophageal Cancer Collaboration Investigators，WECC）于近期在《外科学年鉴》发表了利用全球多中心病例数据（6大洲的33个医学中心）对术后辅助治疗获益人群的探究结果（Raja S, et al. Ann Surg. 2022.）。研究者在1970年~2014年期间共计筛选了22,123例食管癌病例，其中7,731例接受了术前新辅助治疗，1,348例接受了术后辅助治疗；运用随机森林算法及虚拟配对法比较了不同围术期综合治疗模式亚组之间的全病因死亡差异。研究结果显示，无论何种组织病理学类型，仅当残存肿瘤负荷较重（ypT3~4或者ypN2~3）的患者才可能从辅助治疗中获益。
关于新辅助放化疗后食管残存肿瘤分布规律也存在异质性问题。复旦大学中山医院胸外科谭黎杰教授团队复阅了138例接受新辅助同步放化疗序贯手术的食管鳞癌患者，残存肿瘤分布在黏膜层、黏膜下层、固有肌层、外膜/周围间质中的比例分别为70.3%、72.5%、64.5%、45.7%及49.3%；退缩模式也呈现出随机型与非随机型两种形式(Tang H, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2021.)，这也影响了临床判断临床缓解程度的准确性。
综上所述，今后的食管癌术后辅助治疗临床决策中，应重视疾病异质性问题，结合残留肿瘤负荷、解剖分布特点等，兼顾营养水平，制定个体化辅助治疗方案。
如何优化不可切除局晚期食管癌的临床实践？如何评价新辅助免疫治疗的终点？
对于不可切除食管癌，樊旼教授和Sonal博士认为如何与这类高度异质性患者进行沟通，根据生物标志物进行治疗决策，还是根据传统的患者分组指标进行分组，还需要较长时间才能回答。另外，对于这部分人群，使用IO-化疗再加上靶向治疗是否能提高患者的OS和PFS，真正实现长生存改善，期待在正在开展的研究中得到验证。
张莉教授则表示作为一名放疗科医生的角度看，放疗在不可手术局晚期食管癌治疗中有不可取代的地位，与免疫治疗亦有协同增效作用。认为局部晚期食管癌免疫治疗的主要价值在于它可以通过两、三个周期的治疗使肿瘤迅速缩小，让患者有更多的机会进行根治性手术或放射治疗。她分享到，在临床实践中并未见过使用免疫疗法治疗 ESCC发生超进展的病例，免疫治疗的安全性给了其巨大信心在临床实践进行使用。但对于cCRT联合免疫的模式仍需比较谨慎，虽然前期探索疗效不错，但出于对食管穿孔风险的考量，并不推荐这类病人采用cCRT联合免疫的治疗模式。因此，其在临床实践中往往会采用两周期化疗联合免疫治疗的方式，而对于不可切除的患者则加入放疗，以获得更优的生存获益。
另外在临床中发现，虽然新辅助IO联合化疗的pCR率和MPR率较高，但仍有部分患者会在手术治疗一年后即出现复发。因此张莉教授认为DFS或OS更适合作为新辅助治疗的终点。她表示，在临床实践中，即使对于达到cCR的患者，也会在一个月后再次进行评估，并推荐患者进行后期的维持治疗，而免疫治疗可作为选择之一。
刘咏梅教授表示虽然目前在临床实践中还是以放疗、化疗、免疫治疗这三种治疗手段最为常见，但当下新型方式不断涌现，要求内外科医生在患者的治疗过程中应紧密结合，以实现患者整体的最优生存获益。她认为针对可切除食管癌术前方案治疗应该兼顾安全性和有效性。现在的标准治疗是新辅助放化疗，但术后呼吸系统并发症增加，而且治疗方式存在一定局限性。晚期食管癌免疫治疗的有效率也为探索局部晚期食管癌新辅助治疗提供了最佳依据，目前免疫治疗在可切除食管癌新辅助治疗中的应用仍处于探索阶段，但现有数据令人鼓舞，可切除食管癌免疫治疗的Ⅱ期研究在获得较高的pCR和MPR的情况下是安全性也是可耐受的，所以免疫新辅助治疗在ESCC中前景可期。在临床实践中也在部分患者中观察到，免疫辅助治疗可降低术后并发症，延长其整体生存，但需要更多循证医学证据的证实。此外，如何筛选可从辅助免疫治疗获益的人群，也是临床医生面临的问题。
最后，pCR是否应作为局晚期食管癌新辅助治疗的终点存在争议。刘教授认为，PFS和OS相较于pCR更适合作为新辅助研究的终点，而pCR 可以估计新辅助治疗后患者的残余复发风险并确定那些适合进一步辅助治疗的患者。此外，目前对于cCR的定义不一，很多时候，cCR并不等于病理上的完全缓解。
袁勇教授也赞同在新辅助治疗研究终点的选择上，长期生存数据在食管癌研究设计中更应关注。临床中，很多被认为是cCR的患者，手术过程中，仍会发现淋巴结的残余肿瘤病灶。Sun教授认为针对可手术食管癌，ypCR（新辅助后病理完全缓解）是预后佳的预测因素，与长生存相关，可指导治疗策略的优化。但在临床中也发现pCR和cCR的一致率并不高，所以在实践中，不会仅依据cCR考虑是否进行手术，而是依据多种手段综合判断进而决策。
会议小结
目前免疫治疗在晚期食管癌和局晚期食管癌中，都取得了跨越式进展。可以预见，在未来，免疫疗法在食管癌治疗领域将发挥着更重要的作用，但仍面临诸多挑战，包括筛选免疫治疗的优势人群、免疫治疗耐药后的跨线和后线治疗策略，新辅助治疗达cCR后的精准决策等。对此，无论国内外都开展了相应的“小而全”的研究探索，并进一步向更高级别的循证证据迈进，曙光已然显现。
审批编号：MI-PD1-3487-CN
过期日期：2023-9-25
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