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郭晔教授：Keynote-048研究五年随访数据重磅来袭，长期生存喜获突破，治疗时机有望前移

2022年09月21日

来源：中国医学论坛报今日肿瘤

头颈部肿瘤发病率高居全球第7位，因其累及部位特殊，病灶本身及治疗都会影响患者外貌和重要器官生理功能，如吞咽、呼吸、语言、咀嚼等。头颈部鳞癌（HNSCC）是最常见的头颈部肿瘤类型，早期治疗以外科手术和放疗为主，然而多数患者确诊时已处于传统放化疗疗效不佳的局部晚期或转移阶段，且超过50%的局部晚期HNSCC患者会在治疗3年内复发或发生转移，治疗难度大、5年生存率低、预后较差。

免疫治疗的出现改变了多种肿瘤的治疗格局，以程序性死亡受体1（PD-1）抗体为代表的免疫检查点抑制剂等也为具有高度免疫缺陷的HNSCC治疗注入新机。基于Keynote-048研究的优异结果，指南权威推荐帕博利珠单抗单药或联合化疗作为复发/转移性HNSCC的一线治疗方案。近期，2022年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上公布了Keynote-048五年随访数据。值此之际，中国医学论坛报特邀同济大学附属东方医院郭晔教授解读研究结果、分享前沿进展、诠释疾病诊疗。

郭晔教授

同济大学附属东方医院

肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任

中国临床肿瘤学会副秘书长

中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委

中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委

中国医促会鼻咽癌防治分会副主委

中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委

Q1.HNSCC是头颈肿瘤中最常见的类型，随着肿瘤进展不同阶段有不同的特点和治疗方法，请您谈谈当前我国HNSCC疾病及诊疗现状，以及有哪些尚未满足的临床需求。

HNSCC是头颈部肿瘤中最常见的类型，在诊疗方面还存在着很多未被满足的需求。这类患者多数具有一些不良的生活习惯，包括吸烟和酗酒，以男性人群居多。这部分人群就诊意愿相对薄弱，许多患者在就诊时已处于局晚期阶段甚至复发转移阶段。而HNSCC如果能够早期诊断，也就是我们所谓的I期和II期，通过采用单模式治疗，包括外科手术和放射治疗， 5年生存率可能到百分之七八十，但是一旦进入到局部晚期，5年的生存率就不到50%。所以提高早期诊断率在国内对于HNSCC来说是一个非常重要的话题，当然也包括生活质量的提高，而生活习惯的改善也是非常重要，对于预防HNSCC也具有非常明显的价值。

此外，对于复发转移阶段的HNSCC，同样目前也存在很多未被满足的需求。这部分患者普遍存在既往治疗的一些并发症，包括对于营养、呼吸以及全身状态的一些支持治疗，也包括家庭的支持与其他瘤种相比是存在很多障碍的，所以就对后续的治疗，特别是对于化学治疗带来了很多的障碍，所以如何改善复发转移患者的生活质量，提供有效但是毒性能够耐受的治疗方案是非常重要的。

所以总体来讲，在国内HNSCC无论是在早期诊断以及合理的治疗及支持方面，都存在很多未被满足的需求。

Q2.Keynote-048研究证实了帕博利珠单抗单药或联合化疗治疗复发/转移性HNSCC的优异疗效。近期ESMO大会公布了Keynote-048长期随访数据，您认为其对临床实践有什么影响和启示？

Keynote-048研究是HNSCC领域迄今最重要的具有里程碑意义的临床研究，首次数据公布于2018年，然后于2020年在国内获得了复发/转移性HNSCC一线治疗的适应证。近期ESMO年会公布了Keynote-048研究的5年随访结果。该研究将既往未接受过系统治疗的复发/转移性HNSCC患者按1：1：1的比例随机纳入帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合化疗组与EXTREME（西妥昔单抗联合化疗）组，主要终点包含总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）。（图1）

图 1 Keynote-048研究设计

在总人群中，帕博利珠单抗单药组与EXTREME组的中位OS分别为11.5对10.7个月[HR 0.82（0.69~0.97）]，5年生存率分别为14.4%对6.5%。而帕博利珠单抗联合化疗组中位OS（13.0个月）则较EXTREME组（10.7个月）显著延长[HR 0.72（0.60~0.86）]，5年生存率分别为16.0%对5.2%。（图2）

图 2 总人群的5年生存随访结果

在程序性死亡配体1（PD-L1）表达阳性[综合阳性评分（CPS）≥1]的患者中，帕博利珠单抗单药组与EXTREME组的中位OS分别为12.3个月对10.4个月[ HR 0.74（0.61~0.89）]，5年生存率分别为15.4%对5.5%。而帕博利珠单抗联合化疗组与EXTREME组相比，中位OS分别为13.6个月对10.6个月[ HR 0.65（0.53~0.79）]，5年生存率分别为18.2%对4.3%。（图3）

图 3 CPS≥1人群的5年生存随访结果

在PD-L1 CPS≥20的患者中，帕博利珠单抗单药组与EXTREME组的中位OS分别为14.9个月对10.8个月[HR 0.61（0.46~0.81）]，5年生存率分别为19.9%对7.4%。帕博利珠单抗联合化疗组中位OS也较EXTREME组明显延长，分别为14.7个月对11.1个月[HR 0.63（0.47~0.84）]，5年生存率分别为23.9%对6.4%。

图 4 CPS≥20人群5年生存随访结果

这些结果对于HNSCC来说是非常有价值的，因为我们知道复发转移的HNSCC，无论采用哪种治疗方案，特别是以往传统的化疗联合靶向的治疗，中位生存期大概仅在一年左右，所以很少有研究会报道三年以上的生存，因为绝大部分患者在三年以后基本上都因为疾病进展而死亡了。而Keynote048研究能够报道5年随访的生存数据，而且大约有15%~20%的患者在5年后仍然存活着，甚至有一些患者能够达到无病的一个状态，所以这样的结果是非常重要的。

免疫治疗的理念跟化疗或者靶向治疗相比还是有很多的不同，从免疫治疗来说，如果有效的人群，特别是一部分特别有效的人群，它可以获得长期的肿瘤控制，甚至是无病生存，甚至一小部分患者我们可以达到治愈的效果，在后期可以安全地把免疫治疗停掉。所以对于Keynote-048患者整体的数据分析以及解读是非常有价值的，如何能够扩大5年后仍然存活的患者人群，或者我们能够在治疗早期把这部分患者提前筛选出来，让他接受某种程度的免疫治疗，是我们未来研究的方向。

Q3. 免疫治疗打开了HNSCC治疗的新格局，当前有较多的研究将免疫治疗从复发转移阶段前移至局晚期进行探索，包括辅助和新辅助治疗，请您谈谈当前的研究现状和未来前景？

免疫治疗虽然在复发/转移性HNSCC中获得了很大的成功，但是我们治疗的目标毕竟还是为了控制肿瘤和延长生存，要实现整体人群的治愈率的改善，是需要把免疫治疗能够前移到局晚期HNSCC中，因为这部分人群占到了所有新诊断患者的2/3左右，所以在过去的数年间，在局晚期的HNSCC中免疫治疗做了很多相关的临床研究，特别是在联合同步放化疗或者放疗方面做了很多尝试。但是因为种种原因，迄今为止我们在联合同步放化疗的临床研究中没有获得阳性结果。当然有很多的讨论，为什么免疫治疗在复发转移阶段那么有效，而到局晚期成功率就明显下降，是不是跟放疗在同步使用，对免疫治疗产生了不利的影响？也包括采用不同的PD1或者PD-L1药物，我想这些都需要更多的数据去加以解释。

同时近年来在新辅助治疗领域，免疫治疗的相关临床研究也是如火如荼地开展。在一个患者新诊断肿瘤的时候，在没有经过外科手术、放射治疗以及化学治疗的时候，患者的免疫状态往往是最佳的，这时候给患者予PD-1的免疫治疗，往往能够激发最佳的免疫治疗活性，同时对于治疗结果也有很大的促进作用。所以对于新辅助治疗领域，目前已经有很多的关于免疫单药治疗或者免疫联合化疗的临床研究，证实了跟传统的新辅助化疗相比，新辅助免疫治疗能够达到更多的肿瘤病理的完全缓解或者是较大的缓解，这样的研究未来对于后续的局部治疗的疗效是不是能够产生积极的影响，还有待于临床研究的验证。

2023年将发布一项帕博利珠单抗新辅助治疗局晚期HNSCC的III期临床研究结果，期待这项研究能够让免疫治疗提前，为HNSCC患者提供更有效的治疗方案。

排版编辑：Olga

2022年10月02日

杨付珍

攀枝花市第二人民医院 | 血液肿瘤科

在国内HNSCC无论是在早期诊断以及合理的治疗及支持方面，都存在很多未被满足的需求，的确如此。

2022年09月28日

陈熙

南华大学 | 衡阳医学院

Keynote-048研究五年随访数据重磅来袭，长期生存喜获突破，治疗时机有望前移👍