首页 > 文章详情

【1093】【淋航之声】景红梅教授：以奥妥珠单抗为基石的联合方案为MCL的治疗带来新思路

2022年09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

微信图片_20220920200229.jpg

套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）中一种相对少见亚型，占所有NHL 5%~7%，男性中更为常见，中位发病年龄60~70岁，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。

抗CD20单抗在B细胞淋巴瘤治疗中占据重要地位。对于MCL一线治疗，LyMa-101研究中^[1]，奥妥珠单抗+地塞米松+顺铂+阿糖胞苷（G-DHAP）方案诱导治疗结束时，92%（78/85）患者获得缓解，79%（67/85）患者达到CR，12个月时的PFS率和OS率分别为94%和96%，骨髓MRD阴性率达75%，优于既往其他常用方案。奥妥珠单抗+苯达莫司汀+维奈克拉（BOV）方案治疗初治MCL的总体缓解率（ORR）达到100%，患者耐受性良好^[2]。

对于传统治疗，MCL复发较为常见，一线治疗后若未能达完全缓解（CR），则随治疗线数的增加，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显缩短。因此对于这部分患者，应尽早给予有效的二线治疗。奥妥珠单抗作为新一代人源化抗CD20单抗，比利妥昔单抗显示出更强的疗效，因此除了一线，含有奥妥珠单抗的探索性联合方案亦在R/R MCL的治疗中展现出了极具潜力的疗效和安全性。

【肿瘤资讯】特邀北京大学第三医院景红梅教授，聚焦R/R MCL这一预后较差的人群，为大家带来相关研究的详细介绍，也带给临床治疗新的启发。

奥妥珠单抗联合BTK抑制剂治疗R/R MCL

早期Ⅰ/Ⅱ期研究（GAUGUIN研究）数据显示了奥妥珠单抗单药治疗R/R MCL显示出活性^[3]。另外也有基础研究提示，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼可能抑制MCL细胞系中利妥昔单抗而非奥妥珠单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）作用^[4]。

鉴于奥妥珠单抗良好的活性和耐受性，以及与伊布替尼联合的理论基础，研究者开展了一项奥妥珠单抗联合伊布替尼治疗R/R MCL的2期研究^[5]。患者接受奥妥珠单抗诱导治疗共6个周期，伊布替尼口服持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究纳入10名患者，90% 为男性，中位年龄为 72 岁。 Ki67 中位数为 65%，MIPI 评分中位数为 6.5。中位随访时间为 14个月，在疗效可评估人群 (n=9) 中，5名患者 (55.6%) 获得CR，3名患者 (33.3%) 获得部分缓解（PR），总体有效率（ORR）为 89%。 8 名患者中有 6 名（67%）继续接受维持治疗。中位PFS为 14 个月（6.9 个月- 未达到）（图 1）。值得注意的是，一名多次复发和中枢受累的患者的CR持续时间超过2 年。

该研究表明，奥妥珠单抗联合伊布替尼是治疗高危复发MCL患者的有效方案，未来前景可期。

图片1.png

图1. 患者的PFS

奥妥珠单抗、BTKi和BCL-2抑制剂三药联合方案治疗探索

奥妥珠单抗联合BTK抑制剂治疗R/R MCL显示出良好的应用前景，也有研究者探索奥妥珠单抗、BTK抑制剂和B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂三药联合方案治疗MCL患者。维奈克拉是一种BCL-2抑制剂，同样在MCL中显示出有效性^[6]。同时，对原代MCL细胞开展的临床前研究显示，奥妥珠单抗可以抵消肿瘤细胞微环境依赖性的长期扩增和对维奈克拉的耐药性^[7]。

OAsIs研究是一项前瞻性、开放标签、多中心I/II期研究，旨在评估奥妥珠单抗联合伊布替尼和维奈克拉治疗MCL的安全性和疗效^[8]。研究纳入了≥18岁的R/R MCL患者（队列A和队列B）以及初治MCL患者（队列C）。队列A患者接受奥妥珠单抗联合伊布替尼治疗，队列B和C患者接受三药联合方案。2015年10月14日至2018年5月29日期间，共纳入了48例患者。没有剂量限制性毒性 (DLT)报告，患者耐受性良好。

队列A的9名患者中，在第 6 周期结束时，7 名患者达到 CR。6名患者完成了 24 个治疗周期，而 3 名患者停止了治疗（1例患者出现疾病进展；1例患者出现慢性移植物抗宿主病；1例患者接受同种异体干细胞移植）。中位随访45个月（范围 39-49个月），1 年和 2 年 PFS 和OS均为89%，中位缓解持续时间（DOR）未达到。

队列B的24名患者中，6个周期的治疗后16名（67%）患者达到CR/CRu，4名患者出现疾病进展。最后一次随访时3名患者完成所有治疗，9名患者仍在接受治疗，12名患者中止治疗。中止治疗的原因为疾病进展（7例）、研究者建议中止治疗（3例，均接受同种异体干细胞移植）、不良事件（AE，1例）和研究无关的实体瘤治疗。中位随访17个月， 1年PFS率为74.5%，1年OS率为87.5%，中位DOR未达到。

队列C的1名患者在治疗的第4个周期出现疾病进展，剩余14名患者在治疗后达到疾病缓解。中位随访14个月（范围 5-19个月），1年PFS率和OS率分别为93.3%和100%，中位DOR未达到（图2）。

总之，OAsIs试验表明，奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉联合治疗MCL耐受性良好，活性高。同时，数据支持对三药联合方案治疗初治MCL患者的进一步临床研究。

图片2.png

图2. 根据队列的 PFS 和 OS。队列 A中的 PFS（A）和 OS（B）；队列 B（中的 PFS（C）和 OS（D）；队列 C的 PFS（E）和 OS（F）

奥妥珠单抗联合PD-L1抑制剂的应用探索

奥妥珠单抗联合分子靶向治疗MCL的疗效令人瞩目，联合PD-L1抑制剂是否也具有临床应用前景？
TEGAR是一项开放标签、多中心、非随机的II期研究，旨在评估奥妥珠单抗与PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合8个周期治疗R/R MCL或华氏巨球蛋白血症（WM）患者的疗效、安全性和耐受性^[9]。研究纳入30例R/R MCL患者，在 MCL 队列中，最佳缓解率为33.3%。中位随访13.7个月时，中位PFS，OS和TTNT分别为10.1个月，23.4个月和10.5个月。

景红梅

二级教授、博士生导师

北京大学第三医院血液科主任
北京整合医学会血液专委会主任委员
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员
中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员
中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员等

大咖经验分享

尽管传统一线化疗诱导联合或不联合ASCT 后疾病能得到有效控制，但大部分患者面临复发的问题。早期复发预后较差，且R/R MCL目前没有标准治疗推荐，是临床面临的重大挑战。如何优化R/R MCL治疗方案，进一步提高疗效，从而延长患者生存成为亟需解决的问题。奥妥珠单抗作为全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗，能够降低免疫原性，增强ADCC作用（35倍以上）和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用^[10,11]。有基础研究证明，与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗可诱发更强的MCL肿瘤细胞杀伤力^[12,13]，奥妥珠单抗的创新分子机制为其卓越的疗效打下基础，也为R/R MCL带来治疗新希望。

目前有较多的以奥妥珠单抗作为基石的联合方案治疗R/R MCL的临床研究正在开展中，其中部分研究已取得极具潜力的结果，具有良好的临床前景：比如联合分子靶向药的无化疗方案，能实现深度且持久的缓解同时降低毒性。

在这个方面，本中心也进行了一些探索，目前收集了8 例R/R MCL 的 MCL 病例，这 8 名 MCL 患者接受了奥妥珠单抗、BTK 抑制剂泽布替尼和 BCL-2 抑制剂维奈克拉的联合治疗。经过评估该8例患者中3例完全缓解（CR），3例部分缓解（PR），1例疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD）。这些病例给了我们很好的启示，奥妥珠单抗、泽布替尼和维奈克拉的联合方案可为 R/R MCL 患者提供更好的预后，奥妥珠单抗的联合方案值得未来进一步的临床应用探索，为患者带来更多生存获益。

参考文献

1. Steven Le Gouill, et al. Lancet Haematol. 2020;7(11):e798-e807.
2. Irl Brian Greenwell, et al. 2020 ASH Abstract #1131.
3. Morschhauser FA, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(23):2912–2919.
4. Albertsson-Lindblad A, et al. Exp Hematol Oncol. 2019;8:16.
5. Kim MS, et al. Leukemia & Lymphoma (2022): 1-3.
6. Davids MS, et al. J Clin Oncol. 2017;35(8):826-833.
7. Chiron D, Bellanger C, Papin A, et al. Blood. 2016;128(24): 2808-2818.
8. Le Gouill S, et al. Blood. 2021;137:877–87.
9. Panayiotidis, P, et al. Leukemia & lymphoma 63.5 (2022): 1058-1069.
10. Mössner E, et al. Blood 2010;115:4393–402.
11. Golay J, et al. Blood 2013;122:3482–91.
12. Heinrich DA, et al. Br J Haematol. 2015 Feb;168(4):606-10.
13. Rudolph C, et al. Cancer Genet Cytogenet. 2004 Sep;153(2):144-50.

投票将会移到这里

“淋”航之声往期精彩回顾：

【1】【1091】【淋航之声】黄文荣教授：双重靶向，安全升级，Glofitamab打开T细胞免疫疗法新格局

【2】【1077】【淋航之声】许彭鹏教授：2022 CSCO指南解读——维泊妥珠单抗以创新、高效优势占领DLBCL治疗高地

【3】【1068】【淋航之声】黄河、周可树教授：Glofitamab以“制”取胜，疗效升级，DLBCL迎来治疗新武器

【4】【1082】【ASCO重磅】张会来、张薇教授：双抗Glofitamab精彩“据”献，为DLBCL患者带来持续深度缓解

【5】【1081】【ASCO抢先看】邹立群、贺鹏程教授： Pola-R-GemOx安全有效，为R/R DLBCL患者更好生存保驾护航

【6】【1075】【ASCO、EHA抢先看】李志铭、杨海燕教授：双抗Glofit开启T细胞免疫疗法新征程，为aNHL患者带来新希望

【7】【1074】【ASCO 抢先看】邹德慧、杨瑜教授： POLARIX研究亚洲亚组分析结果亮相，持续彰显实力！

【8】【1071】【EHA抢先看】徐兵、陶荣教授：双抗Mosunetuzumab蓄势待发，谱写惰淋新篇章

责任编辑：Elva
排版编辑：guangli