2022年欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月9日至9月13日如约而至。在此次大会上，公布了诸多乳腺癌领域的最新研究成果，为大众带来了一场乳腺癌的学术盛宴。其中，会上正式公布了备受关注的ADC药物T-DXd的DESTINY-Breast04研究患者报告结局，而DESTINY-Breast03研究患者报告结局也在5月结束的ESMO BC大会上进行了报告，多项患者报告结局为T-DXd的临床实践带来了怎样的意义和思考呢？【肿瘤资讯】特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院马飞教授，解读最新研究数据，剖析未来发展。
本期特邀专家——马飞教授
大有可期，PRO数据是评估患者生活质量改善的有力指标
2003-2015年我国癌症5年生存率从30.9%增至40.5%，预计2030年有望超过45%[1-2]。然而，在我国癌症患者的生存率不断提高的同时，需要更加重视生活质量的改善[2]。随着患者为主的药物研发理念的不断发展，在药物全生命周期中获取患者体验、见解、需求等数据并将其有效融入到药物的研发和评价中日益受到重视，临床报告结局特别是其中的患者报告结局（PRO）可以反应患者的感受，是患者为中心的药物研发的重要组成部分。具体表现为，在肿瘤患者中应用PRO可以提供不良事件报告无法获得的临床用药信息，反应抗肿瘤治疗对患者的影响，捕捉评价指标（如无疾病进展生存期、总生存期)无法全面反映的患者治疗体验和临床获益，以及抗肿瘤治疗对患者生活质量的影响，使药物研发遵循以患者为中心的理念。另外，PRO与患者总生存期（OS）与无住院生存期（HFS）有极大相关性[3]，且PRO报告不良反应事件（AE）可改善临床医生与患者间的沟通，部分采用电子PRO的患者可以实现向临床医生提供AE相关数据，从而帮助临床医生实时指导治疗，甚至改变治疗决策[4]。
2021年至2022年期间，全国范围内开展了诸多相关工作，以进一步改善患者的预后及生活质量，实现对肿瘤患者全方位、全周期的管理。2021年国家癌症中心/中国医学科学院团队牵头成立了中国乳腺癌生活质量协作组，2022年3月协作组正式升级为中国乳腺癌PROs评价标准委员会，并在随后的2022 ASCO年会上报告了我国首个晚期乳腺癌化疗生活质量评估报告，提供中国乳腺癌患者PRO数据以及“可感知不良反应”这一最新理念[5]。同时，2022年1月国家药品监督管理局药品审评中心正式发布《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则（试行）》，其中明确指出可使用PRO数据作为主要或关键次要研究终点支持药品审评决策，鼓励在临床上使用PROs数据评估癌症患者的生活质量[6]。
再获佳绩，DB-04研究的患者报告结局公布
DESTINY-Breast04（以下简称为DB-04）研究是一项双臂、开放标签、全球多中心的III期临床试验，探索了T-DXd对比医生选择化疗方案（TPC）在HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性。该项研究结果，于2022年ASCO年会全体大会中首次亮相，并同步于国际顶尖期刊《新英格兰医学杂志》正式发表。DB-04研究结果显示[7]，在既往接受过1-2线化疗（HR+至少接受1种内分泌治疗后进展且不再从内分泌治疗中获益）的HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd较医生选择化疗可显著改善HR+患者的无进展生存和总生存（BICR评估的mPFS分别为10.1和5.4个月，HR=0.51, P<0.001，mOS分别为23.9和17.5个月，HR=0.64，P=0.003）。同时，在总体人群中，T-DXd组较医生选择化疗也取得了更为显著的无进展生存和总生存（BICR评估的mPFS分别为9.9和5.1个月，HR=0.50, P<0.001，mOS分别为23.4和16.8个月，HR=0.64，P=0.001）（图1，图2）。对主要终点HR+患者PFS的亚组分析显示，T-DXd与医生选择化疗相比，无论既往是否接受CDK4/6抑制剂治疗、不同IHC状态、既往化疗线数、年龄、地区、ECOG评分和有无内脏转移，都显示出了全面获益，安全性数据与已知的安全性特征一致，总体获益大于风险。DB-04研究确立HER2低表达(IHC 1 +、IHC 2 +/ISH-)mBC为新的可靶向治疗人群，T-DXd成为新的标准治疗。
图1. DB-04研究HR+和所有患者的PFS
图2. DB-04研究HR+和所有患者的OS
2022年ESMO大会上，Francesco Cottone教授进一步报告了DB-04研究的PRO数据。研究终点使用EORTC QLQ-C30，EORTC QLQ-BR23和EQ-5D-5L量表分析HR+队列患者的报告结局（PRO）。研究期间，前3周期每周期评估一次与基线的变化值（CFB），然后每两周期评估一次，直至治疗终止，随访期第40天评估一次，然后每3月评估一次。至最终恶化时间（TDD）定义为至基线增加10分以上。
结果显示[8]，两组患者完成健康相关QoL问卷的依从性较高，基线时的完成率＞92%，第2-27周期时的完成率＞80%。基于EORTC QLQ-C30 GHS量表（主要PRO变量）以及其它特定关注的子量表的自基线平均改变，HR+队列中接受T-DXd治疗的患者在整个治疗期间总体健康状况/QoL保持稳定。在中位随访时间为18.4个月时，T-DXd中位治疗治疗时间明显长于TPC（8.2 v.s. 3.5个月）。
T-DXd组和TPC组的基线GHS评分平均值分别为36.3和37.8，QLQ-C30的GHS/QOL的CFB在可评估治疗期间（CFB可获取患者比例<10%时，不再进行评估）保持稳定（±10分）。在可评估期间，T-DXd组最多接受了27个周期的治疗，而TPC组最多接受了13个周期的治疗，因此两组仅能在前13周期进行比较。恶心/呕吐方面，T-DXd组仅在27个治疗周期中最初的2个周期存在临床意义上的明显改变，第7个周期至27个周期维持稳定，恶心/呕吐症状在临床上并不显著。（图3）疲劳症状方面，与基线相比，T-DXd组与TPC组两者变化相似，T-DXd组疲乏症状不会随着时间的推移而恶化。（图3）另外，在大多数预先特别关注的PRO变量中，T-DXd组至明确恶化时间（TDD）风险比优于TPC组（HR，0.40-0.73），其中疼痛症状（HR =0.40）。（图4）研究表明，PRO数据与DB-04研究的主要疗效和安全性结果一致， T-DXd相比TPC治疗，在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中，可以推迟QoL的恶化，并取得QoL获益。
图3. DB-04研究中，两组疲劳和恶心/呕吐症状的中位变化
图4. 在DB-04研究中，预先特别关注的PRO变量的TDD
今年5月举行的2022 ESMO BC大会上，Giuseppe Curigliano教授也曾报道了DESTINY-Breast03（以下简称为DB-03）研究患者报告结局（PRO），同样增强了临床医生应用T-DXd对患者疗效和生活质量全面改善的信心。
DB-03研究是全球首个头对头对比T-DXd与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者疗效和安全性的随机对照、III期临床试验。研究结果显示[9]，与T-DM1相比，T-DXd具有高度统计学意义和临床意义的PFS改善和ORR获益。同时，关键性亚组分析的PFS和ORR，与总人群一致。基于DB-03研究结果，ESMO MBC、ABC6、NCCN（2022 V3）以及国内权威指南CSCO BC指南等均推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案。
同时，在2022 ESMO BC大会上公布的PRO结果显示[10]，基于EORTC QLQ-C30 GHS量表以及其他特定关注的子量表的自基线平均改变，使用T-DXd可维持总体健康状况和生活质量（QoL）。与T-DM1相比，T-DXd的中位治疗持续时间更长（14.3个月 vs 6.9个月）（图5）。对于所有预先设定的相关PRO变量，TDD的HR数值上更倾向于T-DXd（HR范围为0.69-0.90），表明了T-DXd治疗延缓了mBC患者的生活质量恶化（图6）。其中，T-DXd延缓疼痛症状的TDD（HR = 0.75）和延缓首次住院时间（中位数：219.5天 vs 60.0天）尤其显著，对QoL有着深远影响。
图5. DB-03研究中,两组患者治疗期间的总体健康状况和QoL平均变化
图6. DB-03研究中，在预先特别关注的PRO变量的TDD
通过上述多项研究数据可证实，无论是在HER2低表达，还是HER2阳性晚期乳腺癌患者中，与对照组相比，接受T-DXd治疗期间维持QoL并在预先设定的变量中延迟最终恶化的证据，进一步证实了T-DXd治疗具有良好的获益风险比，从而支持T-DXd作为HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌的标准治疗。
良好的患者教育/AE管理是延长DOT，避免疗效降低的重要一环
尽管ADC药物结合了抗体的高特异性和小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性，但是不良反应的预后和管理对于ADC药物治疗连续性和患者预后转归极为重要。因此，应尽可能全面认识不同ADC药物可能发生的不良事件，早期检测并预防，监测治疗期间患者各项症状和指标的变化，及时采用合理有效的治疗措施，尽可能维持ADC药物的连续应用，最大程度保障其抗肿瘤效应[12]。
DB-04研究和DB-03研究中安全性数据表明[7、9]，T-DXd常见的药物相关TRAEs（发生率≥20%）主要包括胃肠道和血液学不良反应，但大多数为1-2级不良反应事件。其中≥3级的不良事件中，T-DXd组主要是恶心、疲劳、中心粒细胞减少和血小板减少，且在延长随访中未观察到新的安全事件发生。T-DXd在显著临床获益的同时，安全性总体可控。
另外，值得一提的是，根据本次2022 ESMO大会DB-04研究的PRO结果，可以发现在用药早期T-DXd组患者首次发生恶心、呕吐的风险相对较高，但随着时间的推移，与对照组趋势相对一致。针对于T-DXd用药早期易发生的恶心、呕吐等消化道症状，国际专家一致推荐预防性止吐治疗，其中双药方案（地塞米松和5-羟色胺受体拮抗剂）是最适合绝大多数情况的止吐方案[11]。T-DXd可带来显著疗效获益，PFS较长，因此良好的患者教育/不良反应管理对于治疗持续时间（DOT）非常重要，避免患者因胃肠道不良反应而停药，丧失宝贵治疗机会。
随着ADC药物在临床实践中的应用日益广泛，为确保患者从ADC药物治疗中最大程度获益并改善患者生活质量，针对不良反应的有效管理尤为关键。鉴于此，我们国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院最早在2020年12月，就牵头制定了我国首部《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用共识》（以下简称ADC共识）[12]，并在2021中国肿瘤健康管理大会期间正式启动了ADC共识巡讲会，以推进ADC药物临床应用的规范化，强化ADC药物的安全性管理。随后，在2022年7月再次牵头制定了中国首部《抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识》[13]，以提高临床医师对于ADC等抗肿瘤药物相关间质性肺病的认识水平，规范临床诊治。在此期间，也于2021年牵头成立了中国乳腺癌生活质量协作组，并于2022年升级为中国乳腺癌PROs评价标准委员会，这是提升临床医生的PRO应用和科研能力，落实以患者为中心的治疗理念的另一重大举措，是在国家肿瘤质控中心指导下，依托中国乳腺癌PRO评价标准委员会，与医患共建“PROmise for you”乳腺癌诊疗新愿景。
总的来说，随着DESTINY系列研究的相关数据公布，T-DXd不断改写晚期乳腺癌治疗格局，在令人惊艳的疗效之外，安全性和患者报告结局也毋庸置疑。为了进一步改善患者生活质量，提高药物依从性，在治疗期间，可通过提高患者对不良反应认知、早期识别和预防性处理做好不良反应的有效管理。期待T-DXd在中国早日获批上市，造福广大中国乳腺癌患者。
[1] Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 2018 May;6(5):e555-e567.
[2] 潘锋. 满足患者需求是推动我国肿瘤防治事业发展的动力——中国抗癌协会发布公众最关注的癌症领域十大进展[J]. 2021.
[3] Kerrigan K, Patel SB, Haaland B, et al. Prognostic Significance of Patient-Reported Outcomes in Cancer. JCO Oncol Pract. 2020 Apr;16(4):e313-e323.
[4] 张琼, 李沂泽, 文磊,等. 患者报告结局在结直肠癌治疗中应用的价值与意义[J]. 临床医学进展, 2019, 9(4):6.
[5] Xiuwen Guan, Xiaoyan Yan, Ying Wang, et al. Patient-reported outcomes for measuring the quality of life in advanced breast cancer treated with third-line and beyond chemotherapy-based regimens: A national cross-sectional study. ASCO 2022. Abs 1103
[6] 患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/c2f79c22e8678241b030c71523eb300c.
[7] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
[8] N.T. Ueno , W. Jacot , T. Yamashita, et al. Patient-reported outcomes (PROs) from DESTINY-Breast04, a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low metastatic breast cancer (MBC). 2022 ESMO abstract 217O.
[9] Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINYBreast03 study. 2021 ESMO abstract LBA1.
[10] G. Curigliano, K. Dunton, M. Rosenlund, et al. Patient-reported outcomes (PROs) from DESTINY-Breast03, a randomized phase 3 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (MBC). 2022 ESMO BC abstract 163O.
[11] Bianchini G, Arpino G, Biganzoli L, et al. Emetogenicity of Antibody-Drug Conjugates in Solid Tumors with a Focus on Trastuzumab Deruxtecan: Insights from an Italian Expert Panel. Cancers (Basel). 2022 Feb 17;14(4):1022.
[12] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(1):14.
[13] 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):693-702.
排版编辑：肿瘤资讯-Pinky
苏公网安备32059002004080号
