2022年ASCO会议已圆满落幕，这场学术盛会报道了大量肿瘤领域最新研究进展，受到国内专家的广泛关注。在结直肠癌领域中涌现了有关一线维持治疗、免疫治疗、BRAF突变等主题的多篇亮眼数据，其中LBA3505—GONO发起的Ⅲ期TRIPLETE研究备受瞩目，报告了在RAS/BRAF野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）的初始治疗中，在抗EGFR单抗基础上化疗方案的选择。研究全文同步发表于Journal of Clinical Oncology。本期【爱肠学院】特邀山东省肿瘤医院李长征教授对TRIPLETE研究的结果做分享解读。
专家介绍
山东省肿瘤医院消化内科一病区 主任
山东省研究型医院协会分子靶向治疗学分会 主任委员
山东省健康管理协会消化道肿瘤防治专委会 主任委员
中国医学前沿杂志（电子版） 编委
国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会 委员
Diseases ＆ Research 免疫治疗研究学院 顾问
中国抗癌协会临床化疗专业委员会 青年委员
中国医师协会肝癌专业委员会 委员
中国肿瘤临床（CSCO）学会 肿瘤营养治疗专家委员会 委员
中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会 委员
北京市癌症防治学会食管癌专业委员会 委员
山东省研究型医院协会化疗学分会 副主任委员
山东抗癌协会消化道肿瘤分会 常务委员
山东抗癌协会分子靶向治疗分会 常务委员
山东抗癌协会大肠癌分会 常务委员
山东抗癌协会神经肿瘤分会 常务委员
山东省抗癌协会化疗分会 委员
山东省抗癌协会姑息分会 委员
山东省医学会姑息分会 委员
山东省医师学会消化道肿瘤MDT专委会 委员
山东省激光医学会脑瘤专委会 副主任委员
山东省康复医学会康复心理专业委员会 委员
研究简介
TRIPLETE研究是一项前瞻性、开放标签、Ⅲ期研究，旨在探索RAS/BRAF wt mCRC患者一线治疗使用抗EGFR单抗联合三药化疗（mFOLFOXIRI）对比联合两药化疗（mFOLFOX）能否增加疗效。入组患者1：1随机分至mFOLFOX6联合帕尼单抗（A组，对照组）和mFOLFOXIRI联合帕尼单抗（B组，实验组），两组患者均接受诱导治疗至多12个周期，随后接受5-FU/LV联合帕尼单抗直至疾病进展[1,2]。
图1：研究设计
研究的主要终点是根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）， 预设A组ORR 为60%， B组ORR在此基础上增加≥15%，在统计效能90%，双侧α=0.05和β=0.10的情况下，需纳入432例患者进行随机。次要终点包括早期肿瘤退缩（ETS）、缓解深度（DpR）、无进展生存期（PFS）、转移灶R0切除率 、总生存期(OS)和转化分析等。
自2017年9月至2021年9月，435例患者被随机分配到A组和B组（意向治疗人群）。431例患者（A组213例，B组218例）接受了至少一剂研究治疗（安全性人群）。
中位随访时间为26.5（四分位差[IQR]:13.7-35.9）个月。两组患者基线特征均衡，所有患者均为白人，中位年龄为59（IQR:51-65）岁，82%患者的ECOG PS为0，88%患者的原发性肿瘤在左半（表1）。
表1：基线特征
研究未达到主要终点，试验组和对照组分别有160例(73%)和165例(76%)患者获得缓解（OR 0.87，95%CI，0.56-1.34，P=0.526）。ORR亚组分析显示，除性别和原发肿瘤部位外（对照组在女性和右半肿瘤患者具有潜在的ORR优势），治疗组和基线时临床因素之间无显著的相互作用效应（图2）。两组ETS（57% vs. 58%，P=0.878）、DpR（48% vs. 47%，P=0.845）以及R0切除率（25% vs. 29%，P=0.317）均无差异。组间PFS也未报告显著差异（12.7个月vs. 12.3个月，HR：0.88，95%CI，0.70-1.11，P=0.277) （图3）。OS结果尚未成熟。
图2：肿瘤缓解情况和ORR亚组分析
图3：PFS
在安全性方面，试验组的3/4级不良事件（AE）发生率高于对照组（69% vs. 57%），最常见的3/4级AE是中性粒细胞减少（32% vs. 20%）、腹泻（23% vs. 7%）、皮疹（19% vs. 29%）、口腔炎（7% vs. 7%）和疲劳（7% vs. 2%）。试验组报告了3例因治疗相关AE导致的死亡（1例患者败血症和2例患者腹泻）(1%)，对照组无死亡事件（表2）。
表2：不良事件
综上，TRIPLETE研究未能达到主要研究终点，帕尼单抗联合mFOLFOXIRI对比帕尼单抗联合mFOLFOX6在不可切除的RAS/BRAF wt mCRC患者中不能提高疗效，同时增加了胃肠道毒性的发生率。研究结果间接支持患者根据RAS和BRAF突变状态以外的原发肿瘤部位选择治疗，以提高基于抗EGFR单抗治疗方案的疗效。
专家解读
治疗终点的选择
对于晚期肿瘤患者来说，OS是普遍接受的直接反映临床受益的指标，也是证明药物临床获益的金标准，然而OS分析需要大量的样本以及长期随访，并且受到交叉治疗的潜在影响，因此合适替代终点的选择就非常必要，通常选用的替代终点包括ORR和PFS等。TRIPLETE研究选择了ORR作为主要研究终点而非PFS，主要是基于既往探索抗EGFR单抗疗效的临床试验结果，证明了患者在接受此类治疗时ORR与OS的可靠相关性，而PFS与OS的相关性在这些研究中反而没有得到证实。FIRE-3研究比较FOLFIRI+西妥昔单抗与FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗RAS wt mCRC患者的疗效，ORR（72.0% vs. 56.1%，p=0.0029）和OS（32.5个月vs. 26.1个月；p=0.035）均提示抗EGFR单抗组的统计学显著性优势，而PFS无差异（8.4个月vs.9.7个月，p=0.53）[3]；此外，在比较两药化疗联合抗EGFR单抗或贝伐珠单抗的3项随机研究的荟萃分析中报告了与FIRE-3研究一致的结果：对于RAS wt mCRC患者，接受一线抗EGFR治疗的患者的ORR优于接受抗VEGF治疗的患者 (OR：1.46，95%CI，1.13-1.90，P=0.004)；OS显著延长（HR：0.77，95%CI，0.63-0.95，P=0.016），PFS没有差异（HR：0.92，95%CI，0.71-1.18，P=0.50）[4]。因此，在评价抗EGFR单抗治疗mCRC的疗效时，ORR是OS的合适替代终点。
三药化疗+靶向治疗的探索历程：
剂量探索
三药化疗在mCRC中的作用受到了越来越多的关注与探索，既往多项关于三药化疗+抗EGFR单抗的研究显示了其快速缩瘤的效果，在潜在可切除或症状性疾病的情况下具有独特的价值，但美中不足的是胃肠道等毒性有所增加，因此对化疗剂量做相应的调整。有研究总结了既往相关研究三药化疗的化疗剂量（表3），推荐临床试验和实践中首选的剂量方案可为奥沙利铂85mg/m2，伊立替康150mg/m2，5-FU 2400mg/m2，治疗周期为8-12个周期，继而5-FU联合抗EGFR单抗方案维持治疗[5]。TRIPLETE研究采用的正是此剂量方案。在三种化疗药物的机制特点以及前期数据的基础上，中国临床专家根据中国人群特征也在进行不断摸索，提出中国版改良FOLFOXIRI（cmFOLFOXIRI）的剂量用法（奥沙利铂85 mg/m2，伊立替康150~165 mg/m2以及5-FU 2400~2800 mg/m2；每两周）和相关AE管理，于2021年正式发布中国专家共识[6]。
表3：既往研究三药化疗剂量
临床探索
转化治疗使初始不可切除的mCRC患者转为可切除状态，对于提高手术切除率、延长生存时间及改善预后具有重要价值，因此，转化治疗的有效率与患者获得手术的机会高度相关。抗EGFR单抗的快速缩瘤效果已在多项研究中得到证实，可有效用于mCRC患者的转化治疗。POCHER研究显示西妥昔单抗联合FOLFOXIRI治疗初始不可切的结直肠癌肝转移患者可达到60%的R0切除率[7]。VOLFI研究中mFOLFOXIRI联合帕尼单抗相较于FOLFOXIRI可显著提高ORR（87.3% vs. 60.6%，p=0.004），同时能够获得更高的R0 切除率、ETS和DpR。在安全性方面，25%的患者报告了≥3级腹泻[8]，这与TRIPLETE研究结果相似。
FOCULM研究是首个在中国人群探索 FOLFOXIRI联合或不联合西妥昔单抗作为转化治疗用于RAS/BRAF wt结直肠癌肝转移患者的多中心、前瞻性、II期研究[9]。结果显示，西妥昔单抗联合cmFOLFOXIRI相比于单纯三药化疗，患者达到无疾病状态（NED）的比例显著增加（70.1% vs. 41.2%，p=0.005），ORR（95.5% vs. 76.5%，p=0.01）和R0切除率（46.3% vs. 23.5%，p=0.027）均显著提高。研究也表明NED状态可转为OS获益，联合治疗组的中位OS尚未达到，单纯化疗组为14.2个月（p=0.031）。西妥昔单抗联合cmFOLFOXIRI方案具有可管理的安全性特征，两组AE事件发生率无统计学差异。该研究提示三药化疗联合西妥昔单抗是RAS/BRAF wt初始不可切除结直肠癌肝转移患者转化治疗的一种选择，基于此，2021 CSCO指南新增FOLFOXIRI联合西妥昔单抗在潜在可切除mCRC转化治疗中的推荐（2B类证据）[10]。在2021年ASCO大会上报道的DEEPER研究头对头比较了三药化疗+西妥昔单抗和三药化疗+贝伐珠单抗在RAS wt mCRC患者中的疗效和安全性，研究达到了DpR主要终点，西妥昔单抗组相比贝伐珠单抗组可显著改善退缩深度（57.4% vs. 46%, p=0.0010）[11]，这为三药化疗联合靶向药物在mCRC转化治疗中的临床实践提供更多的依据。
既往的研究多是比较单纯三药化疗+/-靶向药物之间的疗效差异，关于三药+抗EGFR单抗与两药化疗+抗EGFR单抗的优劣效仍存在疑虑。TRIPLETE研究结果表明在帕尼单抗基础上加入三药的强化化疗未提高疗效，反而增加了胃肠道毒性的发生风险，这也提示我们，对于RAS/BRAF wt 患者一线治疗使用两药化疗+抗EGFR单抗的疗效已经足够，也能保证后线拥有更多的化疗药物选择。笔者也认为在患者治疗之初就进行科学合理的药物布局，而非在某一线治疗中将药物“用尽”，才能把每一种药物的效应发挥到最大。当然，仅此一项研究结果并不能完全说明三药化疗就无用武之地，正在进行中的ERBIRINOX-CRCLM （NCT03493048）和PANIRINOX (NCT02980510) 等研究将继续明确抗EGFR单抗+三药化疗方案的临床应用价值[12,13] 。此外，由中山大学肿瘤防治中心李宇红教授牵头发起的随机对照II期TRICE研究（NCT03493048）对比的是西妥昔单抗联合FOLFOXIRI和西妥昔单抗联合FOLFOX，探索可否提高初始不可切除RAS wt 结直肠癌肝转移患者的ORR，这将填补中国人群的数据空白，结果值得期待。
启示与展望
启示与展望
抗EGFR单抗无论联合两药化疗或是三药化疗均可为RAS wt mCRC带来肿瘤缓解的机会和生存获益，获得国内外权威指南的一致推荐，也为其在多种临床场景中的应用提供了有力的证据。三药化疗+抗EGFR单抗多用于转化治疗，而 TRIPLETE研究表明当在临床基于分子选择的人群中优化靶向药物的使用时，三药化疗对比两药化疗并未显示附加价值，这与既往认知有所不同。这样的研究结果虽提示两药化疗联合西妥昔单抗已经达到了天花板的疗效，但三药化疗方案也并非没有适用人群，只是如果想要通过增加化疗强度以达到“1+1>2”的效果，还需要进一步细化人群，比如具有明显症状性疾病的年轻患者、化疗药物不敏感的患者、肿瘤负荷较大以及存在腹膜或多处转移的晚期患者，仍然可以尝试强烈化疗方案。目前仍有多项西妥昔单抗联合三药化疗的研究正在进行，是佐证目前数据还是“别有洞天”，值得我们拭目以待。在临床实践中，我们仍然需要从患者特征、肿瘤特征等多因素考量选择合适的方案，在保证患者生活质量的同时，获得更好的生存结局。
1. Cremolini C et al. Modified FOLFOXIRI plus panitumumab(mFOLFOXIRI/PAN) Versus mFOLFOX/PAN as initial treatment of patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC): Results of the phase III randomized TRIPLETE Study by GONO. 2022 ASCO, abs LBA3505.
2. Rossini D, et al. Upfront Modified Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan Plus Panitumumab Versus Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin Plus Panitumumab for Patients With RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase III TRIPLETE Study by GONO. J Clin Oncol. 2022 Jun 6:JCO2200839.
3. Stintzing S, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): A post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 17:1426-1434, 2016.
4. Khattak MA, et al: Role of first-line anti-epidermal growth factor receptor therapy compared with anti-vascular endothelial growth factor therapy in advanced colorectal cancer: A meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Colorectal Cancer 14:81-90, 2015.
5. Folprecht G, et al. Triplet chemotherapy in combination with anti-EGFR agents for the treatment of metastatic colorectal cancer: Current evidence, advances, and future perspectivesCancer Treat Rev. 2022 Jan;102:102301.
6. 中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会.结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识[J].中华胃肠外科杂志,2021,24(06):473-479.
7. Garufi C, et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal liver metastases: POCHER trial. Br J Cancer. 2010 Nov 9;103(10):1542-7. doi: 10.1038/sj.bjc.6605940. Epub 2010 Oct 19.
8. Modest DP, et al. FOLFOXIRI Plus Panitumumab As First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109). J Clin Oncol. 2019 Dec 10;37(35):3401-3411. doi: 10.1200/JCO.19.01340. Epub 2019 Oct 14. PMID: 31609637.
9. Hu H, et al. Modified FOLFOXIRI With or Without Cetuximab as Conversion Therapy in Patients with RAS/BRAF Wild-Type Unresectable Liver Metastases Colorectal Cancer: The FOCULM Multicenter Phase II Trial. Oncologist. 2021 Jan;26(1):e90-e98.
10. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》（2021）.
11. Satake H, et al. Tumor response of FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab in RAS wild-type metastatic colorectal cancer:the subgroup-analysis of DEEPER trial (JACCRO CC-13). 2022 ASCO GI abstract 109.
12. ClinicalTrails.gov. Cetuximab Plus FOLFOXIRI vs Cetuximab Plus FOLFOX For CRCLM. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03493048https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03493048 .
13. ClinicalTrails.gov. Comparison FOLFIRINOX Panitumumab vs mFOLFOX6 Panitumumab in RAS/B-RAF Wild-type Metastatic Colorectal Cancer Patients. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02980510.
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