肺癌，是全世界第一大癌。
现在，随着肺癌发病率提升和治疗效果改善，人群中的肺癌幸存者越来越多。
（幸存者，直译自survivor。）
而报道显示，在这样的群体中，每年有1%~7%的机率，会长出第二个肺癌。
那么，如何评价第二个肺癌和第一个肺癌的关系，这就很重要了。
因为，现在肺癌的治疗，都是基于具体分期进行的；
而肺癌的定性（原发/转移）则是为准确的分期做准备。
换句话说，如果肺癌的定性错了，分期可能随之就错了，那治疗方案也可能随之南辕北辙。
病例分享
这是一个得了三次肺腺癌的病友。
2019年8月，他在外院体检发现右上肺腺癌，并最终接受手术治疗，切除了右上肺叶。
术后病理回报，浸润性肺腺癌，部分为乳头状，累及脏层胸膜（IB期）。
2020年11月，他复查时发现左上肺舌段毛玻璃结节，考虑恶性可能。
于是，我们给他做了舌段切除，术后病理回报贴壁为主型肺腺癌。
2022年5月，他返院复查发现右下肺结节较前增大，合并纵隔淋巴结肿大融合，考虑恶性。
于是，我们给他进行了第三次手术，取了病理，确诊肺腺癌。
以乳头状为主型肺腺癌，且合并气腔播散。
怎么定性？
应该说，第二次肺癌，作为一个接近纯毛的影像学表现，其判定为原发性基本无异议。
但是，第三次肺癌如何呢？
从病理而言，尽管都是含乳头成分的肺腺癌，但成分比例并不相同。
第一次的病理报告描述为，含乳头成分的肺腺癌；
而第三次的病理报告描述为，乳头成分为主的肺腺癌。
为了进一步地一探究竟，我找到了美国胸科医师学会(American College Of Chest Physicians)在2013年制定的专家共识。
共识指出，在相同病理的情况下：
如果第二肺癌处于和第一肺癌处于不同的肺叶，合并纵隔淋巴结肿大，发病间期不足2年，则判定为转移；
如果第二肺癌处于和第一肺癌相对独立，无系统转移表现，发病间期超过4年，则判定为原发。
而这个病友，两处癌症分处不同肺叶，合并纵隔淋巴结肿大表现，但发病间期又恰好超过2年、而不足4年。
第一次，右上肺，2019.8；第三次，右下肺，2022.5。
两者间隔2年9个月。
这种情况，确实比较棘手。
于是，我们找到患者及家属，跟他们进行了病情沟通。
因为，这个病友，在术后第一次，曾经进行过一次基因检测，并发现了以下突变信息。
于是，我们提出，能否再测一次基因进行评估？
从治疗上来看，这个病友的肺癌两次术后均未接受术后辅助治疗，那么肿瘤的基因应该不会发生明显的演进改变。
那么通过比对两次的基因表型变化，应该可以有效地反应病灶的来源和性质。
也有助于患者的准确分期，并指导最佳治疗方式。
经过沟通，患者及家属表示同意，并再次送检了基因检测：
比对发现，两次检测结果，高度一致：
均检出CDKN2A、CTNNB1、EGFR 20ins、JAK3、PIK3CA。
不过，两次检测结果并非完全一致：
首先、相同位点的检出丰度不一致，比如PIK3CA，在第一次检测，其丰度2.33%，而第二次检测，其丰度有29.23%；
其次、第一次检测时有检出AR，检出丰度6.89%（第二次未测得），第二次检测时有检出FBW7，检出丰度2.74%（第一次未测得）。
尽管不是完全一致，但不影响我们的判断，即第三次的肺癌，确实是由第一次肺癌转移过来的。
因此这个病人，作为手术切除的IB期肺腺癌，在未接受任何术后辅助治疗情况下，其无疾病生存时间33月。
写在最后
本期讨论的这个话题，其实截至现在，依然没有完美答案。
截至目前，针对第二次肺癌，尤其在病理类型高度一致的情况下，如何评判其肿瘤性质，仍然缺乏足够有效的方法。
尽管ACCP曾经在2003年提出过初版的专家共识，并在2009年及2013年进行了修正。
但单纯基于病灶部位、转移情况以及间隔时间就去断定病灶的性质，其实是存在较多偏倚的。
比如上文提到的这个病例，其两次发病间期已经超过2年，但最终依然是一个转移癌。
在这种知识背景下，人们开始寻找肿瘤与肿瘤之间的内在联系。
这就是基因。
已知在没有干预的情况下，肿瘤的基因分型大概率是不会发生明显的突变和演进的。
这种情况下，如果肺里又长了一个全新的肿瘤。
这时候，如果基因分型比对两者差异巨大，那考虑第二次依然是原发；
如果基因分型比对两者高度吻合，那考虑第二次应该还是转移。
这个道理，谁都懂。
但有没有具体的操作标准？
我找了文献，还真就发现了这么一篇，今天跟大家分享一下。
即2021年5月发表于《中国肺癌杂志》上的一篇综述：
同时性多原发肺癌与肺内转移鉴别方法研究进展。
在综述中，作者列出了一种实用且有效的，基于两次检测基因分型判定肿瘤性质的方法，我把图中的英文进行了简单的翻译，方便大家取用：
所以，既然肺癌治疗效果越来越好，那自然出现第二乃至第三次肺癌的比例也将越来越高。
这种情况下，当我们面对二次肿瘤而心中疑惑不明时，不妨再做一次基因检测。
比对基因型可以帮助我们追根溯源。
就像给两个肿瘤，来个滴血认亲。
参考文献：
1. Special treatment issues in non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2013 May;143(5 Suppl):e369S-e399S.
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