随着肿瘤免疫治疗时代的到来，B细胞淋巴瘤领域免疫治疗得到了迅速发展。但是仍有部分患者复发进展，预后极差。CD20×CD3是在淋巴瘤治疗中最具前景的双抗靶点组合之一，其开发一直备受关注。Glofitamab作为首款具有2：1独特结构、靶向CD20×CD3、IgG1样全人源化的双特异性抗体，在关键II期研究中证实其单药治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）可诱导高且持久的完全缓解，且安全性良好。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心黄河教授和河南省肿瘤医院周可树教授，对相关内容进行解读，以供参考。
R/R DLBCL患者生存有待提高, 增强T细胞免疫应答或是关键之一
20年前，CD20单抗的问世以及和化疗联用，显著改善了DLBCL患者的预后，大部分患者在一线免疫化疗后可获得完全缓解（CR）。然而，仍有约40%的DLBCL患者复发或难治[1]。虽然自体造血干细胞移植（ASCT）可以治愈一部分复发难治（R/R）DLBCL患者，但仍有许多患者因为不耐受或二线化疗反应不佳等原因而无法接受移植[2,3]。因此，R/R DLBCL还存在极高的未满足需求，患者生存有待进一步提高，并最终在更高比例的DLBCL患者中实现治愈目标。
耐药是导致DLBCL复发难治的主要原因[4]，尽管新型免疫治疗策略已被用于多种恶性肿瘤的治疗，但DLBCL作为一种免疫系统的恶性肿瘤，与免疫系统存在相互作用，因此具有独特的肿瘤免疫学特点[5]：通过细胞因子信号通路调节患者的免疫系统，DLBCL形成了躲避抗肿瘤免疫应答的病理学机制。此外，恶性淋巴样细胞限制肿瘤抗原的递呈的同时，通过分泌免疫抑制性细胞因子，以及诱导或募集调节性和抑制性免疫细胞，削弱抗肿瘤免疫应答。有研究表明，激活T细胞抗肿瘤免疫循环能有效实现肿瘤细胞的杀灭。双特异性抗体就是此类相关的新免疫疗法，通过将T细胞重新定向作用于肿瘤细胞，从而增强患者免疫细胞对肿瘤的攻击能力[6]。双特异性抗体能有效兼顾B细胞杀灭和T细胞活化，更全面覆盖DLBCL的耐药机制。
Glofitamab独特作用机制，重定向T细胞，高效杀伤肿瘤细胞
Glofitamab作为一款靶向CD20×CD3、IgG1样全人源化双特异性抗体，以2:1(CD20:CD3)独特的分子形式高亲和力地与B细胞表面表达的CD20二价结合，通过CD3抗原结合位点与T细胞表面的TCR复合物组分CD3ε结合，因此Glofitamab具有强效抗肿瘤能力[7,8]。此外，Glofitamab具有完整的抗体结构延长了其半衰期，避免短半衰期带来的必须持续给药的困境。通过Fc段沉默处理消除了ADCC/ADCP/CDC等相关毒性，防止募集的T细胞裂解。临床前研究显示，与1:1抗体相比，2:1形式的Glofitamab效能更高，在抗体浓度更低的情况下可实现更高比例的细胞裂解，肿瘤溶解能力增加40倍，且其强效抗肿瘤活性不受CD20表达水平的影响。值得一提的是，Glofitamab对CD20的高亲和力，2:1的结构优势使其具备与抗CD20抗体联用的潜力，为开发安全高效的联合治疗方案提供分子学基础。
Glofitamab高超而独特的分子结构设计能诱导T细胞的激活和针对肿瘤细胞的免疫反应，从而实现抗肿瘤效应。多种B细胞恶性肿瘤的临床前模型均显示，Glofitamab可诱导T细胞在活化部位增殖/扩增，并增加肿瘤内T细胞浸润[8-10]。Glofitamab与T细胞上的CD3和B细胞上的CD20同时结合，导致T细胞受体复合物交联。CD3下游信号通路激活，形成免疫突触，活化T细胞。T细胞被激活后，导致表达CD20的肿瘤细胞大量裂解，进而引发T细胞快速和持续的活化和增殖。T细胞进一步释放穿孔素和颗粒酶。穿孔素在B细胞表面形成大的跨膜孔，允许颗粒酶扩散到细胞内，颗粒酶启动生化反应，诱导B细胞裂解和程序性细胞死亡。B细胞死亡后，T细胞与之分离，并能够与另一个B细胞相互作用。
循证证据不断充实，Glofitamab治疗复发/难治DLBCL患者疗效、安全性兼顾
Glofitamab独特的分子特性和作用机制所带来的强效抗肿瘤效应在临床研究中也得到了验证。在近期召开的2022 ASCO和EHA大会上，首次公布了Glofitamab治疗既往接受≥2线治疗的R/R DLBCL患者的关键II期扩展队列数据[11,12]。研究纳入经重度治疗(中位治疗线数为3)的R/R DLBCL患者，其中包括约1/3的CAR-T治疗失败患者。结果显示，中位随访12.6个月，客观缓解率（ORR）达51.6%， CR率达39.4% [95% CI: 31.6%-47.5%]，且无论既往是否接受过CAR-T治疗CR率均较高。Glofitamab固定疗程治疗12个月，77.6%的CR患者仍然保持CR状态，中位完全缓解持续时间（DoCR）未达到；63.6%的缓解患者仍保持缓解状态，中位持续时间为18.4个月。数据截止时，预计12个月总生存（OS）率为49.8 %，92%的完全缓解者仍存活。
NP30179关键II期扩展队列缓解情况
NP30179关键II期扩展队列DoR及DoCR情况
Glofitamab在有效实现持续性CR的同时，安全性良好：细胞因子释放综合征（CRS）是较常见的不良事件（AE），发生率为63%，但大多为低级别（1-2级），且主要发生在治疗的第一个周期。
NP30179关键II期扩展队列CRS情况
Glofitamab在临床研究中所展现的持续性疗效，能否在真实世界中复刻？一项真实世界研究评估了9例Glofitamab在CAR-T治疗后进展患者中的安全性和有效性[13]。结果显示ORR为67%，其中4名患者达CR，2名患者达部分缓解（PR）。中位随访246天，中位OS未达到。在两名患者中观察到CRS（均为2级）。有趣的是，研究发现5例可测量CAR-T细胞的患者中，在3例患者中发现外周血中循环CAR-T细胞重新扩增。真实世界经验表明，即使对于CAR-T细胞治疗后复发的DLBCL患者，Glofitamab仍具有良好的耐受性和有效性，并可增强残留的CAR-T细胞活性。这些令人欣喜的初步结果值得进一步在前瞻性的研究中继续探索。
大咖专评
中山大学肿瘤防治中心内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员兼秘书长
广东省医学会肿瘤学分会常委
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）秘书长
专长：淋巴瘤诊疗，恶性肿瘤综合治疗
T细胞介导的免疫疗法是目前创新药研究热点。Glofitamab作为可以同时结合T细胞和B细胞的2:1结构双特异性抗体，虽然是大分子药物，但在全身给药后能早期到达肿瘤部位并作用于固有免疫系统的T细胞，快速且持续性介导T细胞-肿瘤细胞的相互作用，且该相互作用能持续存在。Glofitamab出色的分子作用机制能带来了显著的临床获益：无论在临床研究中还是真实医疗场景下，Glofitamab单药治疗3L+ DLBCL患者所表现的强效抗肿瘤效应令人印象深刻。循证医学证据表明Glofitamab极具临床应用前景，有望成为新的治疗选择。期待Glofitamab能早日进入中国，惠及更多淋巴瘤患者。
河南省肿瘤医院血液科副主任
郑州大学博士生导师
河南省学术技术带头人
全省卫生计生系统先进工作者
河南省卫生健康中青年学科带头人
河南省优秀青年科技专家
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国滤泡淋巴瘤工作组委员
中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员
河南省慢性淋巴细胞白血病工作组组长
河南省血液学分会常委及青年委员会副主委
博士毕业于中国医学科学院北京协和医学院天津血液学研究所血液病医院，获临床型博士学位，师从全国著名的淋巴肿瘤专家邱录贵教授。擅长血液系统肿瘤的诊断及治疗。主持包括国家自然科学基金面上项目在内的多项课题，获河南省科学技术进步奖二等奖1项、三等奖2项、河南省医学科学技术进步奖一等奖3项。近几年作为PI主持了60余项淋巴瘤相关的国际及国内多中心的新药临床试验
Glofitamab单药治疗B细胞淋巴瘤中显示出显著且持久的疗效。主要AE为CRS，但大部分为低级别且可控，因AE而停药的情况很少发生。今年EHA大会上还公布了乙肝病毒感染患者使用Glofitamab的真实世界数据，提示只要通过积极预防，HBV再激活也不是Glofitamab治疗需要担心的问题。相比现有CAR-T治疗方案，Glofitamab具有更安全、更便捷等优势。此外，对于CAR-T治疗失败的DLBCL患者，Glofitamab仍然具有良好的有效性。目前，Glofitamab还在进行更多的与其他药物联合治疗的探索，包括联合GemOx、Polatuzumab Vedotin和R-CHOP等的临床试验正在开展中。Glofitamab具有广阔的应用前景和探索空间，期待未来有更多研究数据的公布，淋巴瘤的治疗继续向前迈步！
1. Palanca-Wessels MC, et al. Lancet Oncol. 2015;16(6):704–715.
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9. Bacac M, et al. Blood. 2016;128:1836.
10.https://www.genentechoncology.com/pipeline-molecules/glofitamab.html
11. Dickinson M, et al. 2022 ASCO Oral, Abstract #7500.
12. Dickinson M, et al. 2022 EHA Oral, S220.
13. Rentsch, Vera, et al. Cancers .2022; 14(10): 2516.
“淋”航之声往期精彩回顾：
【1】【1082】【ASCO重磅】张会来、张薇教授：双抗Glofitamab精彩“据”献，为DLBCL患者带来持续深度缓解
【2】【1081】【ASCO抢先看】邹立群、贺鹏程教授： Pola-R-GemOx安全有效，为R/R DLBCL患者更好生存保驾护航
【3】【1075】【ASCO、EHA抢先看】李志铭、杨海燕教授：双抗Glofit开启T细胞免疫疗法新征程，为aNHL患者带来新希望
【4】【1074】【ASCO 抢先看】邹德慧、杨瑜教授： POLARIX研究亚洲亚组分析结果亮相，持续彰显实力！
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