KRAS作为最早被发现的人类肿瘤基因，很长时间未能成功开发出靶向药物。直到2021年才正式揭开KRASG12C靶向治疗的序幕，随后KRAS迅速从“不可成药”靶点，逆袭成为热门靶点。
在2022年召开的AACR、ASCO和WCLC等多个国际大会上，多款国内外KRAS靶向药临床数据亮相。本报特邀上海市肺科医院苏春霞教授，为大家汇总2022年以来KRAS突变NSCLC治疗领域进展，展望未来前行方向。
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 副主任
同济大学附属上海市肺科医院内科教研室 副主任
中华医学会肿瘤学分会 青年委员
2022年世界肺癌大会(WCLC) 秘书
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专委会 副主委
CSCO转化专委会 副秘书长
CSCO免疫治疗专委会 常委
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 秘书长
《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》 执笔专家
《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》 执笔专家
上海市《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》 执笔专家
RAS基因家族包括3种功能型基因： KRAS、NRAS、HRAS，KRAS是其中最常见的突变基因，在该家族突变检出中达到50%。KRASG12C为NSCLC中最主要的突变亚型，在西方非鳞NSCLC发生率~13%，在中国NSCLC发生率~3%[1]，因中国肺癌患者基数巨大，KRASG12C突变人群数量亦不容小觑。
KRASG12C疗效喜人，带来二线治疗新希望
在国内的临床实践中，KRASG12C突变的晚期NSCLC患者的治疗，仍主要采用驱动基因阴性的标准治疗，一线为免疫±化疗，二线治疗以单药化疗为主，有效率和生存期均不理想，这部分患者亟待新的临床治疗选择。
Sotorasib在2021年公布了在经治KRASG12CNSCLC患者中的疗效数据。2021年5月FDA批准Sotorasib上市，用于治疗携带KRASG12C突变的晚期经治NSCLC患者，KRASG12C突变NSCLC迈入了靶向治疗时代。
与此同时，Adagrasib也开展了针对经治的KRASG12C突变NSCLC患者的KRYSTAL-1研究，并在2022 ASCO大会上公布了两项重磅研究结果——队列A总体人群结果以及脑转移人群的结果[2-4]。队列A共116例患者入组，中位年龄为64岁，ECOG PS为1分的患者占比84%；中位经治线数为2线，接受3线及以上患者达22%；98%的患者既往接受过免疫治疗和含铂化疗。研究结果显示，Adagrasib后线治疗的疗效大幅超越了既往标准二线化疗的疗效(单药多西他赛二线治疗的ORR约10%)，ORR高达43%(95例可评估患者的ORR达51%)，中位PFS位6.5个月，中位OS为12.6个月，为临床后线治疗带来了新的希望。安全性方面，Adagrasib的TRAEs可控可管理。虽然Adagrasib导致的剂量调整较多，但因TRAEs而中止治疗的比例较低(6.9%)，和其他抑制剂的中止比例相似。不良反应主要表现在胃肠道反应，包括腹泻、恶心、呕吐以及肝功能如ALT和AST升高。胃肠道反应比例偏高，程度轻，主要出现在治疗早期。
脑转移的治疗一直是NSCLC靶向治疗的重要关注方向，也是评价小分子靶向药物的重要指标。KRASG12C突变NSCLC患者CNS转移的发生率高，约27%~42%患者诊断时就已经发生脑转移[5-6]，这部分患者与不良预后相关，伴活动性且未治疗脑转移的KRAS突变患者中位生存期仅为5个月[7]，临床亟需入脑效果较好的KRASG12C抑制剂。脑转移疗效正是Adagrasib ASCO大会上的一大亮点。Adagrasib在33例经治且稳定CNS转移的患者的回顾性分析中，颅内客观缓解率(IC-ORR)为33%(RANO标准评估)，中位IC-DOR达11.2个月。而在KRASG12C突变伴活动性、未经治疗的CNS转移NSCLC患者中，Adagrasib同样显示出令人鼓舞的和持久的CNS特异活性，IC-ORR 32%，中位颅内DOR未达到[4]。Adagrasib是首个在KRASG12C突变NSCLC、治疗和未治疗CNS转移患者中表现出临床活性的KRASG12C抑制剂，对该类脑转移的患者人群的扩大准入计划已开放，未来结果值得进一步关注。
今年还有多个其他KRASG12C药物后线治疗数据在各大会上进行了公布，包括：D-1553,GDC-6036, JDQ443,JAB-21822等。这些药物的早期结果表现出了不错的初步疗效，期待进一步扩大样本量进行验证。
我们也关注到，目前KRASG12C抑制剂的后线疗效数据还有进步空间，考虑到入组人群前序治疗线数的影响，如何帮助KRASG12C患者取得更高的反应率，进而带来更长生存是未来努力的方向。
KRASG12C联合结果初现，组合疗法喜忧参半
前移探索是抗肿瘤新药研发的必由之路。在已有数据上，为达到更高的疗效与安全性，组合疗法成为一个可行策略。
2022 WCLC会议上Sotorasib公布了2项组合疗法的数据。在I/II期CodeBreak 100和CodeBreak 101试验中，研究人员审查了接受Sotorasib联合Pembrolizumab或Atezolizumab治疗的疗效与安全性[8]。在纳入的58例患者中，29例患者先接受21天/42天的Sotorasib治疗，然后接受PD-L(1)抑制剂治疗(Lead-in)；另外29例同时接受两类药物联合治疗(Concurrent)。在疗效方面，所有接受治疗患者的ORR为29%，DOR为17.9个月，OS为15.7个月，与Sotorasib单药ORR 37.1%，OS为12.5个月相比，Sotorasib与PD-(L)1组合的疗效远未达到预期。安全性方面，Sotorasib组合免疫疗法发生3-4级严重肝毒性反应的概率高于Sotorasib单药疗法，肝毒性问题不可忽视。PD-(L)1抑制剂和Sotorasib同时使用前景不容乐观，lead-in治疗还待观望。
另一项研究探索了Sotorasib联合SHP2抑制剂的疗效及安全性[9]。SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，连接生长因子、细胞因子、整合素信号与下游RAS/MAPK信号通路，调节细胞增殖和生存。Sotorasib/SHP2抑制剂组合疗法在11例NSCLC入组患者中呈现了良好的初步疗效和安全耐受性。该组合疗法在6例先前未接受过KRASG12C抑制剂治疗的NSCLC患者中表现较好，在11名所有NSCLC患者中，该疗法ORR降低至27%。该研究样本量较小，组合疗法的持久性与SHP2抑制剂的增效性有待进一步验证。
这两项研究的结果也引发了我们对于联合治疗的思考。KRASG12C抑制剂联合治疗如何在提高临床疗效的同时，进一步保证安全性？KRAS抑制剂剂量、联合药物的选择、联用时机等都是潜在的探索方向。
Adagrasib联合免疫治疗也进行了KRASG12C突变晚期NSCLC一线治疗的探索，在2021年批露的1b期研究数据中发现安全性可耐受，确认的部分缓解cPR为4/7(57.1%)。基于这一结果和后线的良好疗效，Adagrasib单药或联合帕博利珠单抗一线治疗携带有 KRASG12C突变的晚期NSCLC的II期临床试验KRYSTAL-7已经启动，TPS<1%的患者将以1:1的比例随机接受Adagrasib单药治疗或Adagrasib联合帕博利珠单抗治疗。TPS≥1%的患者将接受Adagrasib 联合帕博利珠单抗治疗。此外，为进一步提升疗效，解决耐药问题，联合SHP2抑制剂TNO-155的KRYSTAL-2研究、联合泛KRAS抑制剂BI1701963的KRYSTAL-14研究均在齐头并进开展中。Adagrasib组合疗法的表现是否会带来新希望，我们静候这些临床研究的数据批露。
KRAS靶向治疗探索并未止步，未来可期
目前KRAS靶向治疗领域仍在朝着以下方向进行探索：
优势人群筛选：为提高患者在后线的靶向治疗获益，并进一步拓展一线治疗，多种药物都在尝试筛选优势人群。
靶向耐药克服：KRAS单药耐药后，为帮助临床提升疗效，需要解决耐药问题。由于耐药机制的复杂性，许多研究都在探索上下游信号通路的联合用药模式。本次WCLC大会上，有丝分裂细胞周期调节因子AURKA抑制剂VIC-1911联合KRASG12C靶向药物在临床前模型中表现出协同抗肿瘤作用，有望成为新的耐药解决方案。
靶向pan-KRAS/其他KRAS突变：在KRASG12C抑制剂后，下一个研究前沿是靶向KRASG12D、KRASG12V，以及能够靶向多种、甚至全部KRAS突变体的泛KRAS(pan-KRAS)靶向疗法。pan-KRAS抑制剂方面，主要是通过与SOS蛋白结合，使SOS蛋白不能发挥其催化KRAS与GTP结合的作用，阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变，进而使KRAS处于失活状态。新型RAS(on)抑制剂RMC-6291也显示出了初步活性。作为临床医生，非常期待未来患者能有更多有效的治疗选择。
随着精准治疗观念的普及，越来越多的KRAS靶向药物也即将或已获批进入临床实践。未来临床治疗武器增多的同时，医生也面临更加复杂的治疗选择问题。共突变情况、耐药情况、脑转移情况等都将影响NSCLC人群的治疗决策。期待更多的临床研究数据指引我们未来的探索方向，一步步解决实际临床问题，为患者带来切实的获益。
[1] Kohno T et al. Transl Lung Cancer Res. 2015 Apr; 4(2):156-64.
[2] Alexander I. Spira, et al. 2022ASCO. Abstract 9002.
[3] Pasi A. Jänne, et al. New Engl J Med, June 3, 2022.
[4] Joshua K. Sabari, et al. 2022ASCO. LBA 9009.
[5] Cui W, et al. Lung Cancer 2020; 146: 310-7.
[6] Wu MY, et al. Cancers (Basel) 2021; 13: 3572.
[7] Tomasini P, et al. Int J Mol Sci. 2016 Dec 18;17(12):2132.
[8] Bob T. Li, et al. 2022WCLC. OA03.06.
[9] Gerald S. Falchook, et al. 2022WCLC. OA03.06.
ZMCNNP20220822002
Expire Date 2023/08/22
排版编辑：张译文
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