针对非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，国内外均区分驱动基因阴性和驱动基因阳性NSCLC来指导治疗，前者则多以PD-L1表达水平指导治疗策略选择。免疫治疗（IO）在NSCLC中起着愈发重要的作用，且以生物标志物为指导的治疗模式愈发精细。
NSCLC的一线治疗IO方案探索丰富，包括IO单药、IO联合化疗、IO联合抗血管，PD-L1抑制剂联合TIGIT抑制剂等，如何为患者选择合适的临床方案？
今年WCLC，德国埃森大学医学院（ University Medicine Essen）的Filiz Oezkan医生结合研究进展，分享了PD-L1阳性NSCLC一线治疗的前沿研究探索（ES25.03）。结合国内外进展与临床实践，这类患者的最佳临床实践如何选择？「肿瘤资讯」带您一起了解。
PD-L1+NSCLC的一线治疗：
IO单药，IO-化疗，双免，还是抗PD-L1+抗TIGIT？
在晚期NSCLC中PD-L1高表达（定义为PD-L1 TPS≥50%）人群占23%~28%，含铂化疗的中位总生存（OS）为8~10个月[1-2]。KEYNOTE-024显示，帕博利珠单抗较化疗，与更高的更长无进展生存（PFS）和总生存（OS）及更少的不良反应（AE）显著相关：中位OS达翻倍疗效（30.0个月vs 14.2个月，P=0.002），显著降低死亡风险37%（HR=0.63）[3-4]。
同样是免疫单药方案，EMPOWER- Lung 1研究中，接受西米普利单抗治疗时，PD-L1表达越高，肿瘤靶病灶退缩越明显，PFS和ORR越有优势。当TPS≥50%时，西米普利单抗相较于含铂化疗，显著延长PFS和OS（中位OS，NR vs 14.2个月，P=0.0002；中位PFS，8.2个月vs 5.7个月）[5]。
BIRCH是针对PD-L1经选择局晚期或转移性NSCLC开展的Ⅱ期研究单臂研究，研究提示，阿替利珠单抗单药一线治疗时中位OS为23.5个月；当PD-L1表达≥50%时，中位OS为26.9个月[6]。
同样的，IMpower-110研究中，无论病理学类型如何，阿替利珠单抗在PD-L1表达≥50%的患者中，相较于含铂化疗观察到显著更长的OS：随访15.7个月时，12个月OS率分别为64.9% vs 50.6%；中位OS延长7.1个月（20.2个月vs 13.1个月，P=0.01），显著降低死亡风险61%（HR=0.59）[7]。
上述研究[3-7]均显示，PD-L1表达≥50%时，相较于含铂化疗，IO单药（PD-1/PD-L1抑制剂）更有更好的生存获益。进一步的研究提示，将化疗加入IO方案或IO-IO方案，可进一步提高患者生存获益。
针对非鳞NSCLC，KEYNOTE-189显示，在既往未经治疗的无EGFR或ALK突变的转移性非鳞状NSCLC患者中，与单独化疗相比，在培美曲塞标准化疗和含铂化疗的基础上加用帕博利珠单抗带来OS和PFS显著延长，且PD-L1表达与死亡风险降低正相关（TPS＜1%，HR=0.59；TPS 1%~49%，HR=0.55；TPS≥50%，HR=0.42）[8]。
针对鳞状NSCLC，KEYNOTE 407研究中针对既往未经治鳞状NSCLC，帕博利珠单抗加入卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇较单独化疗显著延长OS和PFS；其中TPS≥50%时，死亡风险降低最为显著（HR=0.37）[9]。
IMpower 131研究中，针对鳞状NSCLC的一线治疗，阿替利珠单抗联合含铂化疗显著改善PFS，且PD-L1高表达与生存获益正相关，但这种获益并未转化成OS获益，组间OS相似未达到统计学意义[10]。
IMpower130则显示，与化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗作为一线治疗用于无ALK或EGFR突变的IV期非鳞状NSCLC患者的OS具有显著的临床意义的改善，PFS具有显著改善（7.0个月vs 5.5个月，HR=0.64，P＜0.0001），PD-L1表达越高，PFS越长[11]。
而IMpower150则将抗血管生成加入这一疗法，探索了抗PD-L1+抗血管生成在非鳞NSCLC中的疗效，两个研究终点PFS和OS均取得成功。结果显示，阿替利珠单抗+化疗联合贝伐珠单抗较不加入阿替利珠单抗，显著改善了转移性非鳞NSCLC患者的PFS（8.3个月vs 6.8个月，HR=0.61，P＜0.001）和OS，且无论PD-L1表达和EGFR或ALK基因改变状态如何[12]。
CheckMate 026纳入了未经治Ⅳ期PD-L1表达≥1%的NSCLC，主要终点为PD-L1表达≥5%患者的PFS，结果显示，在PD-L1表达水平≥5% 患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗与显著更长的PFS无关[13]。
而CheckMate 9LA研究将CTLA-4抑制剂伊匹木单抗加入一线治疗并联合2周化疗，对比仅单纯4周化疗的疗效，取得了阳性结果：无论PD-L1表达如何，与4周化疗相比，接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗+两周化疗给患者带来OS的显著改善和有利的风险-获益曲线[14]。
作为一种新联合型探索方案，Ⅱ期CITYSCAPE研究中TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂的组合显示出令人鼓舞的初步结果。Tiragolumab+阿替利珠单抗在化疗未经治、PD-L1阳性、复发/转移NSCLC中，相较于阿替利珠单抗单药显示出临床意义的ORR和PFS改善，且高TPS与更好的PFS相关。OS上，高TPS表达的更长[15]。
讨论与小结 ：国内外临床实践有差异，但基于生物标志物分层的趋势逐渐明朗
Akinboro O等纳入12项随机对照的研究分析了晚期NSCLC一线抗PD-1/PD-L1联合或不联合化疗的疗效，研究显示，PD-L1表达≥50%时，化疗-IO组合的中位OS较单独IO延长约4.1个月（25.0个月 vs 20.9个月），中位PFS延长2.5个月（9.6个月 vs 7.1个月），ORR则提升近20%（61% vs 43%）[16]。
而对于PD-L1表达为1%~49%的NSCLC患者，较IO-化疗方案，仅IO单药治疗的第1年观察到的死亡率更高[16]。
目前，针对驱动基因阴性NSCLC，NCCN指南[17]根据PD-L1表达≥50%，1%~49%，＜1%和鳞癌及非鳞癌分层推荐。一线治疗中，PD-L1表达≥50%时，帕博利珠单抗单药或联合化疗、阿替利珠单抗单药或西米普利单抗为首选推荐；1%~49%时，帕博利珠单抗+化疗为首选方案；＜1%时，首选化疗单药或帕博利珠单抗单药。
相比之下，我国CSCO指南并未严格针对PD-L1的三个分层推荐，且暂无西米普利的推荐，但基于中国特色相关研究，对卡瑞利珠单抗、舒格利单抗、特瑞普利单抗等的应用作出推荐。
整体上，国内外针对PD-L1表达≥50%的驱动基因阴性NSCLC的推荐相似，均以PD-1/PD-L1单抗单药或联合化疗为主要推荐。
此外，近期，除了PD-L1/PD-1的常规联合疗法外，涌现了诸多新型的治疗方式，且初步前景可观，包括上文提到的TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂联合疗法，近期韩宝惠教授在WCLC报道的特瑞普利单抗联合细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）[18]，以及新型免疫治疗药物PD-1/VEGF双特异性抗体AK112[19]等。
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[2] Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(21):2018-2028.
[3] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.
[4] Reck M. et al, JCO 2019.Updated Analysis of KEYNOTE-024:PembrolizumabVersus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1Tumor Proportion Score of 50% or Greater
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[15] Cho BC, Abreu DR, Hussein M, et al. Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as a first-line treatment for PD-L1-selected non-small-cell lung cancer (CITYSCAPE): primary and follow-up analyses of a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022;23(6):781-792.
[16] AkinboroO. et al, ASCO2022. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9000 Journal of Clinical Oncology 40, no. 16_suppl (June 01, 2022) 9000-9000.
[17]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®).Non-Small Cell Lung Cancer,Version 3.2022.
[18] Baohui Han, et al. World Conference on Lung Cancer, 2021, WS.08.10.
[19] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05499390?term=AK112&draw=2&rank=3
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