目前，抗EGFR单抗联合化疗是RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者的标准治疗。最佳一线治疗策略、维持治疗模式等一直是领域关注的焦点。2022年，多项关于RAS野生型mCRC患者一线及维持治疗研究结果公布。本期【爱肠学院】特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授进行专访，对研究进展和发展方向做出梳理。
专家介绍
博士生导师 哈医大附属肿瘤医院 副院长
黑龙江省癌症中心副主任 黑龙江省消化道肿瘤诊疗中心主任
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
CSCO 结直肠癌专业委员会副主任委员
CSCO 胃癌专业委员会副主任委员
CSCO 临床研究专业委员会副主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常委
中国抗癌协会精准医学专业委员会常委
RAS野生型mCRC一线治疗进展不断，最佳靶向治疗顺序、化疗方案和治疗方式日益明晰
张艳桥教授：对于RAS野生型mCRC，现在主要的治疗策略是抗EGFR单抗药物联合化疗方案，然而诸多问题尚未解决，包括抗EGFR和抗VEGF药物的最佳使用顺序、含抗EGFR单抗的最佳维持治疗模式等。今年ASCO年会上报告的STRATEGIC-1研究就是首项关于RAS/BRAF野生型mCRC多线标准治疗策略的Ⅲ期研究[1]。研究分为2组，一组是一线FOLFIRI+西妥昔单抗持续治疗，二线为mFOLFOX+贝伐珠单抗，另外一组一线使用OPTIMOX+贝伐珠单抗，疾病进展后继续贝伐珠单抗跨线治疗，化疗方案更换为FOLFIRI ，三线接受抗EGFR单抗±伊立替康的标准方案。结果显示，以FOLFIRI联合西妥昔单抗为起始的治疗策略缓解率更高，两组分别是82.4% vs 69.7%（P＜0.001），中位总生存（OS）也有改善趋势（37.8个月 vs 34.4个月），西妥昔单抗一线治疗组的中位OS超过了3年，提示RAS/BRAF野生型mCRC中，多线用药的顺序对患者生存的延长和有效率的提高具有不同影响，将抗EGFR单抗用于前线治疗可获得更佳疗效。
今年ASCO大会上还有一项极具意义的前瞻性随机对照PARADIGM研究[2]，在RAS野生型mCRC患者中头对头比较了化疗联合抗EGFR单抗或抗VEGF单抗的疗效差异，患者随机接受帕尼单抗联合mFOLFOX或者贝伐珠单抗联合mFOLFOX治疗。研究设计是首先在左半mCRC患者中检验疗效，结果不出意外，抗EGFR治疗具有显著获益，两组中位OS分别是37.9个月 vs 34.3个月。之后又在全体人群中进行分析，结果依旧显示抗EGFR单抗的疗效优于抗VEGF单抗。这项研究告诉我们，无论是左半还是右半的RAS野生型mCRC患者，一线使用抗EGFR单抗疗效均优于抗VEGF单抗，两组OS具有显著差异。尽管两组无进展生存期（PFS）近似，但是抗EGFR单抗组具有更高的有效率和R0切除率。该研究进一步奠定了抗EGFR单抗在RAS野生型左半肠癌和全人群中的治疗地位。
另外，在今年ASCO年会上公布的TRIPLETE Ⅲ期研究结果[3]，回答了临床中广受关注的一个问题，即RAS/BRAF野生型mCRC患者中，三药化疗对比两药化疗联合靶向治疗的疗效优劣。患者随机入组接受12周期的mFOLFOXIRI+帕尼单抗或mFOLFOX+帕尼单抗，之后以5-FU/LV/帕尼单抗维持治疗。结果显示两组ORR近似，分别为73% vs 76%（OR 0.87，P=0.526）、缓解深度、早期肿瘤退缩率、R0切除率和PFS均无显著差异，三药化疗组疗效并未优于两药化疗组，且3/4级不良反应发生率更高，尤其是腹泻的发生率更高。因此对于RAS野生型mCRC的初始治疗，两药化疗应该足够。
目前还不清楚抗EGFR单抗持续治疗和间歇治疗孰优孰劣。今年ASCO年会报道的IMPROVE研究[4]就是探索这两种治疗模式的差异。这是一项随机非对照Ⅱ期研究，纳入137例初治RAS/BRAF野生型mCRC患者，一组接受FOLFIRI+帕尼单抗持续治疗，一组接受8周期FOLFIRI+帕尼单抗治疗后进入无治疗间歇，直至疾病进展后再开始治疗8周期，如此循环直至疾病进展。主要研究终点是1年无进展治疗生存期（PFSOT）。结果显示接受间歇治疗的患者获益更多，两组中位PFSOT分别为13.2个月和17.1个月，研究达到主要终点。且间歇治疗模式降低了重度皮肤毒性，患者生活质量是好的。当然，这是一项Ⅱ期的非对照研究，结果将有待于在Ⅲ期研究中进一步验证。
抗EGFR维持治疗可为RAS野生型mCRC患者带来更佳获益，最佳模式仍在探索中
张艳桥教授：近几年维持治疗的重磅进展相对较少，但是探索一直没有停止。近期一项Meta分析显示对于RAS野生型mCRC患者，对比观察或化疗+贝伐珠单抗，化疗+抗EGFR维持治疗具有最大获益，可降低死亡风险[5]。今年ASCO年会公布了FIRE-4研究[6]的次要终点结果，对比同药维持和转换维持的优劣。一组患者接受FOLFIRI+西妥昔单抗治疗直至进展，一组患者接受8或12周期FOLFIRI+西妥昔单抗治疗后转换5-FU+贝伐珠单抗进行维持治疗。结果显示两组中位PFS类似，分别为10.7个 vs 11.3个月（HR 0.92，P=0.36）。OS数据还不成熟，初步分析结果同样近似，两组分别为32.5个月 vs 31.1个月（HR 1.03）。换药维持治疗并未带来更多获益。另一项PANAMA研究探讨了FOLFOX+帕尼单抗诱导治疗后，帕尼单抗+FU/FA对比FU/FA维持治疗的疗效差异，去年ASCO年会报道的结果显示FU/FA联合帕尼单抗疗效更佳，今年ASCO公布的亚组分析结果提示两种维持模式在不同年龄组和女性患者之间无明显差别，值得关注的是男性患者接受帕尼单抗联合维持治疗具有PFS显著获益，并具有更好的ORR趋势[7]。
道阻且长，需持续探索RAS野生型mCRC的最佳方案和生物标志物
张艳桥教授：尽管一线治疗维持治疗进展不断，但是依旧有很多探讨余地。目前很多关于进一步优化RAS野生型mCRC最佳一线治疗模式的研究正在进行。例如抗EGFR单抗联合免疫检查点抑制剂（ICI）可能具有协同增效作用，AVETRIC研究（NCT04513951）正在探索三药化疗+西妥昔单抗联合PD-L1单抗方案的疗效。目前最佳维持治疗方案尚不确定，对维持治疗的探索也在不断进行中。Ⅲ期ERMES研究（NCT02484833）将对FOLFIRI+西妥昔单抗持续治疗和FOLFIRI+西妥昔单抗后西妥昔单抗单药维持治疗两个方案进行比较。由徐瑞华教授牵头的多中心C-CLASSIC研究（NCT04262635）旨在探索西妥昔单抗±卡培他滨用于RAS/BRAF野生型mCRC患者维持治疗的疗效，我们中心也参与其中。这些研究结果将为维持治疗临床实践提供更好的依据。此外，在精准医学时代，如何进一步进行分子分型也非常重要。除了基因突变外，甲基化状态、蛋白组学、肿瘤微环境的变化等不同的分子分型可能和不同方案的疗效相关。通过外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）检测RAS等标志物状态变化来指导治疗也是我们探索的方向。总而言之，RAS野生型mCRC中未解的问题还需要大家共同努力、共同回答，来为患者更好地服务。
[1] Chibaudel B, et al. STRATEGIC-1: Multi-line therapy trial in unresectable wild-type KRAS/NRAS/BRAF metastatic colorectal cancer—A GERCOR-PRODIGE randomized open-label phase III study. 2022 ASCO, abstr 3504.
[2] Takayuki Yoshino, et al. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. 2022 ASCO, abstr LBA1.
[3] Rossini D, et al. Upfront Modified Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan Plus Panitumumab Versus Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin Plus Panitumumab for Patients With RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase III TRIPLETE Study by GONO. J Clin Oncol. 2022;JCO2200839.
[4] Avallone A, et al. Randomized intermittent or continuous panitumumab plus FOLFIRI (FOLFIRI/PANI) for first-line treatment of patients (pts) with RAS/BRAF wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC): The IMPROVE study. 2022 ASCO, abstr 3503.
[5] Parisi A, et al. Post-induction Strategies in Metastatic Colorectal Cancer Patients Treated With First-Line Anti-EGFR-Based Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Colorectal Cancer. 2022;S1533-0028(22)00008-1.
[6] Stinzing S, et al. Randomized study to investigate a switch maintenance concept with 5-FU plus bevacizumab after FOLFIRI plus cetuximab induction treatment versus continued treatment with FOLFIRI plus cetuximab: Report of a secondary endpoint of the phase-III FIRE-4 study (AIO KRK-0114). 2022 ASCO, abstr 3519.
[7] Heinrich K, et al. Impact of age and gender on the efficacy and safety of panitumumab plus fluorouracil and folinic acid versus fluorouracil and folinic acid alone as maintenance therapy in RAS WT metastatic colorectal cancer (mCRC): Subgroup analysis of the PANAMA-study (AIO-KRK-0212). 2022 ASCO, abstr 3567.
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