抗体偶联药物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床开发，依赖可靠的生物标志物评估。一项近期发表的研究利用人工智能病理框架，对超过1100例NSCLC的TROP-2和cMET表达进行定量分析。结果显示，TROP-2高表达肿瘤呈现癌细胞密集、免疫荒漠样微环境（低PD-L1、T细胞排斥），提示对免疫检查点抑制剂响应有限，但支持ADC优先或联合治疗；cMET高表达的肺腺癌则表现为成纤维细胞丰富、免疫活跃微环境，且富集KRAS突变，提示cMET靶向ADC与KRAS抑制剂及免疫治疗的协同潜力。
基于TROP-2训练的膜表达评分模型，无需重新训练即可泛化至cMET、HER2和PD-L1，与病理学家评分的一致性达0.86–0.96。表达图谱显示，TROP-2在肺鳞癌中占主导（平均H评分141.3），cMET在肺腺癌中更高（平均50.4），分别对应免疫荒漠与免疫活跃表型，研究结果为ADC联合免疫或靶向治疗提供了依据。
背景
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，NSCLC占绝大多数。腺癌（LUAD）和鳞状细胞癌（LUSC）为主要亚型，合计约占总诊断的80%。超过半数患者初诊时已为晚期，根治性治疗选择有限，五年生存率仍低于25%，亟需新的治疗策略。ADC结合了单克隆抗体的特异性和细胞毒性药物的效力，在实体瘤中显示出临床活性。NSCLC中，TROP‑2和cMET是最具前景的ADC靶点之一。TROP‑2在NSCLC中的阳性率为42%–100%，其高表达与预后的关系存在争议；cMET过表达见于13%–59%的病例，常与侵袭性病程及不良预后相关。尽管靶向TROP‑2和cMET的ADC已展现出初步疗效，但其生物标志物的评估仍依赖传统免疫组化，该方法主观性强、可重复性有限。
为此，本研究基于TROP‑2训练了一个通用人工智能模型，用于膜表达和胞质表达的自动评分，并零样本应用于cMET、HER2和PD‑L1。在一个包含1142例手术切除NSCLC的双中心真实世界队列中，我们评估了LUAD和LUSC中TROP‑2及cMET的表达水平，分析了其与临床病理特征、分子改变、肿瘤微环境的关联，并探讨了预后意义。
研究方法
本研究纳入2006–2019年间在柏林夏里特大学医学院和科隆大学医院接受手术切除的1142例NSCLC患者，包括670例LUAD和472例LUSC，排除罕见或混合组织学类型。收集临床病理及分子数据（图1A），采用靶向测序（16个NSCLC相关基因）确定突变状态。所有病例由胸科病理学家重新确认诊断与分期。从每个病例选取两个1.5mm肿瘤组织芯构建组织微阵列（TMA），进行TROP‑2、cMET、HER2及PD‑L1免疫组化染色，并由两位病理学家评估染色质量（图1B‑D）。肿瘤微环境（TME）细胞表型来源于既往12重多重免疫荧光数据（23种细胞表型），成纤维细胞通过H&E切片的基础模型RudolfV识别。
AI流程包括：细胞核检测、癌细胞分类、以及膜性与胞质性表达评分（四级强度）。分类与评分模型以RudolfV为特征提取主干，使用专家标注的TROP‑2开发集进行微调（膜性：115例患者/13,478个细胞；胞质：162例/10,104个细胞），并在独立保留集（各标志物30–160例不等）中验证性能。膜性TROP‑2模型训练后，零样本应用于cMET、HER2和PD‑L1。表达量化采用H‑评分（0–300，分阴性[0,50)、弱[50,100)、中[100,200)、强[200,300]）；PD‑L1同时采用肿瘤比例评分（TPS）和综合阳性评分（CPS），按临床截断值分层。数据预处理排除肿瘤含量<10%或可评估面积<60%的点，按亚型分层分析，细胞密度经log(1+x)转换。统计检验均为双尾，p<0.05，分类比较用卡方检验，连续比较用Mann‑Whitney U检验；多重比较采用Benjamini‑Hochberg校正。生存分析采用Kaplan‑Meier法和Cox回归。
研究结果
临床病理特征
本队列共纳入1142例NSCLC（LUAD 670例，LUSC 472例），临床病理特征见图1A。男性占63%，中位诊断年龄66岁。多数为早期肿瘤：T1期39%、T2期32%、T3期18%、T4期11%。淋巴结转移见于37%（N1 18%，N2 15%），远处转移占8%（以M1b最常见）。按UICC8分期：I期45%、II期23%、III期24%、IV期8%。LUAD中I期（47%）和IV期（11%）比例较高；LUSC则以II–III期为主（合计55%），IV期仅4%。LUAD中位总生存45个月，LUSC为34个月。有吸烟史者中，既往吸烟占29%、当前吸烟31%，从不吸烟仅6%。
AI评分准确性
预训练的膜性TROP‑2模型与病理学家H‑评分高度一致（图2A：r=0.99, CCC=0.98）；胞质模型同样准确（图2B：r=0.98, CCC=0.97）。无需重新训练，膜性模型零样本泛化至cMET（图2C：r=0.99, CCC=0.96）、HER2（图2D：r=0.93, CCC=0.92）及PD‑L1（图2E：TPS：r=0.85, CCC=0.82；图2F：H‑评分：r=0.87, CCC=0.85）。在100例独立临床验证中，模型与六位病理学家的一致性（图2G‑I：膜性TROP‑2 ICC=0.881，胞质ICC=0.659，cMET ICC=0.883）落在观察者间变异范围（0.86–0.96）内。柏林与科隆样本间表达分布无显著差异。
TROP‑2表达
LUAD中膜性TROP‑2以低表达为主（图3B）：阴性45.2%、弱阳性23.4%、中等阳性26.9%、强阳性仅4.5%；胞质表达更低（图4B：阴性64.2%）。LUSC中膜性表达以中/强为主（图3B：合计67.7%），胞质中/强占49.2%（图4B）。平均H‑评分：LUSC显著高于LUAD（膜性141.3 vs. 74.5，胞质103.2 vs. 45.7，均p<0.001）。LUAD中胞质高表达与pM1期及UICC II期相关（图4D，p<0.05），并与TP53突变相关（图4E，adj.p=0.04）。LUSC中仅膜性高表达与G2分级相关（图3F，p=0.03）。TROP‑2表达与总生存无显著关联。
TROP‑2与肿瘤微环境
在LUAD和LUSC中，高TROP‑2表达（膜性/胞质）均与癌细胞密度增加、多种T细胞亚群减少、免疫抑制性巨噬细胞减少相关（图5A、5D、6A、6D），呈现免疫荒漠表型。PD‑L1表达（TPS、CPS）在TROP‑2高肿瘤中降低，尤其在LUSC中显著（图5B、5E、6B、6E）。按TME分型（1–4型），TROP‑2高肿瘤在免疫荒漠型（2型）中比例最高，在免疫炎症型（1型）中最低（图5C、5F、6C、6F）。空间生态位分析亦显示TROP‑2高肿瘤富集免疫冷生态位。
cMET表达
LUAD中cMET以低表达为主（图7B）：阴性63.7%、弱阳性15.1%、中等阳性17.9%、强阳性3.2%（中/强合计21.1%）；LUSC中绝大多数为阴性（85.0%），无强阳性。LUAD中cMET表达显著高于LUSC（平均H‑评分50.4 vs. 20.6，p<0.001）。LUAD中高cMET表达与低分级（G1）相关（图7D，p=0.008），并与KRAS突变相关（图7E，adj.p=0.04），与EGFR突变无显著关联。cMET表达与总生存无关。
cMET与肿瘤微环境
LUAD中高cMET表达与癌细胞比例降低、成纤维细胞增加、多种抗肿瘤T细胞及调节性T细胞、B细胞亚群增加相关，呈现免疫活跃表型；PD‑L1（TPS、CPS）显著升高，TME分型中免疫炎症型（1型）比例最高（75.2%）。LUSC中高cMET表达则主要与成纤维细胞增加、细胞毒性T细胞减少、调节性T细胞增加相关，免疫活性较弱。空间生态位分析显示cMET高LUAD富集免疫热生态位。
TROP‑2与免疫治疗生存
在64例接受免疫检查点抑制剂单药治疗的IV期NSCLC中，低膜性或低胞质TROP‑2表达者的总生存显著优于高表达者（中位OS 22.1 vs. 7.2个月，p<0.001；22.1 vs. 7.4个月，p<0.001）。多因素Cox回归证实TROP‑2表达为独立预后因子（膜性HR=3.32，胞质HR=2.81，均p<0.01）。此外，女性性别在该治疗背景下为独立的有利预后因素（HR 0.51，p<0.05）。cMET及PD‑L1（TPS/CPS）在该队列中未见显著生存关联。
结论
ADC在NSCLC中的发展依赖可靠的生物标志物评估。传统免疫组化主观性强且通量低，而基于人工智能的病理学提供了可重复的定量框架。本研究中，基于TROP‑2训练的膜表达模型无需重新训练即可泛化至cMET、HER2和PD‑L1，与病理学家评分的一致性落在观察者间变异范围内，并实现了超过2000万个肿瘤细胞的高通量定量评分。
在1142例NSCLC中，TROP‑2与cMET表达呈组织学互补：TROP‑2在肺鳞癌中高表达，呈现癌细胞密集、免疫荒漠样微环境，提示对免疫检查点抑制剂响应有限但适合ADC策略；cMET在肺腺癌中高表达，呈现成纤维细胞丰富、免疫活跃微环境，且富集KRAS突变，支持cMET靶向ADC与KRAS抑制剂或免疫治疗的联合应用。尽管存在组织微阵列空间异质性等局限，本研究展示了基于基础模型的人工智能病理学可实现高通量、可重复、亚细胞分辨率的生物标志物定量，为精准肿瘤学中的伴随诊断和治疗策略优化提供了新工具。
Anders P, Sextro M, Lingelbach K, et al. ADC target profiling in NSCLC: Generalizable AI separates TROP-2 and cMET phenotypes. Clin Cancer Res. 2026 Apr 7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-4513. Epub ahead of print. PMID: 41945491.
审批编号：CN-184742 有效期：2026-8-26
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