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【2022WCLC】沈波教授：前瞻性研究表明替雷利珠单抗治疗晚期老年肺癌患者同样获益

2022年08月09日

整理：肿瘤资讯

2022年IASLC世界肺癌大会(2022 WCLC)于8月6日-9日在奥地利维也纳举行。由江苏省肿瘤医院沈波教授课题组发起的一项针对晚期老年肺癌患者免疫治疗研究(ChiCTR2000032509)入选为E-Poster（EP08.01-080）在会议期间展示，让我们跟随沈波教授走进研究，共同探索老年肺癌患者的免疫治疗。

沈波

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院内科行政副主任

医学博士主任医师研究员博士研究生导师

江苏省有突出贡献中青年专家

国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委兼秘书长

中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员

中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国医院协会精准医学分会委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员

江苏省免疫学会转化医学分会主委

江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委

江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专委会副主委

江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会副主委

江苏省研究型医院学会生物治疗学专委会副主委

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会常委兼学术秘书

研究者点评

肺癌患者中70岁以上老年患者占比约50%，其中14%患者诊断肺癌时年龄在80岁以上¹。与普通的肺癌患者群体相比，老年肺癌患者是一类特殊的患者群体，这与老年患者的特点有关，如合并较多的基础疾病导致病情复杂，随着年龄的增长可能出现“免疫衰老”，体能状况下降等情况，仅45%老年肺癌患者能够接受标准的化疗和放疗²，临床中大部分老年患者，尤其是局部晚期（IIIB/C）无法得到更及时和有效的治疗。近年来免疫治疗成为抗肿瘤治疗领域又一个新的里程碑，在晚期驱动基因阴性的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中起到关键作用。但以适应症获批为目的开展的相关临床研究通常会排除老年患者，一些小型研究往往以回顾性数据为主，因此，老年患者使用免疫治疗缺乏直接的循证证据。

为此，我中心在2020年开展了一项前瞻性探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗年龄≥70岁NSCLC患者的研究，立项之初充分考虑到老年患者的特点和临床实际情况，在免疫联合化疗的基础上，对化疗方案进行了调整和优化，如在部分患者中尝试替雷利珠单抗联合去铂单药化疗，旨在降低化疗引起的不良反应，提高老年患者的生活质量。目前，本项研究已取得了积极的成果，在可评估的25例患者中，56%达到肿瘤的客观缓解，88%达到肿瘤控制，中位无进展生存期14.7个月，治疗期间患者的总体安全性良好。该研究为老年肺癌患者应用免疫治疗提供了直接证据。

替雷利珠单抗是一种拥有独特的Fc段结构优化的PD-1抑制剂，该优化可以降低巨噬细胞带来的潜在的疗效影响，其非小细胞肺癌一线治疗的适应症（鳞癌及非鳞癌）已经全面获批并进入医保报销目录，期待更多的老年肺癌患者可以从免疫治疗中获益，延续生命之歌。

研究设计

这是一项单臂、前瞻性临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇±铂类一线治疗晚期老年（年龄≥70岁）非小细胞肺癌患者的有效性和安全性³。计划招募36例患者，符合入组条件的患者将接受替雷利珠单抗联合优化后化疗方案治疗4个周期，随后替雷利珠单抗单药维持治疗。每两个治疗周期进行一次肿瘤评估。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS），疾病控制率（DCR），缓解持续时间(DOR)（图1）。

图1 研究设计

患者基线特征

2020年6月至2022年5月共入组33例符合条件的晚期老年NSCLC患者，中位年龄74岁(70-83岁)，25例(75.8%)男性，14例(42.5%)吸烟或既往吸烟者，12例(36.4%)鳞癌，22例(66.7%)已知的PD-L1表达阳性患者，16例(48.5%) IIIB/C局部晚期患者。33例患者中，19例(57.6%)患者接受替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇两药治疗，14例患者(42.4%)接受替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及铂（卡铂或奈达铂）三药治疗。

研究结果

至2022年6月20日数据截止时，中位随访时间为12.7个月。

1. 客观缓解率：25例疗效可评估患者中，14例患者达到了部分缓解，ORR 56%，8例患者达到疾病稳定，DCR 88%，缓解持续时间尚未达到（图2）；

2. 无进展生存期：25例疗效可评估患者，中位无进展生存期14.7个月（95%CI: 5.2-23.8），1年PFS率达到51%；且无论两药治疗方案还是三药治疗方案，无论鳞癌还是非鳞癌患者，均显示出一定的生存获益趋势（图3）；

3. 安全性分析：33例给药治疗患者，治疗总体的安全性良好，未出现新发的安全信号。≥3级的治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为18.2%（白细胞减少1例，2例血小板减少，1例血红蛋白减少，2例肺炎）。发生率≥20%的1-2级TRAEs为贫血(36.4%)、白细胞减少(33.3%)、血小板减少(27.3%)；其他常见的1-2级TRAEs主要由化疗引起的血液和胃肠道毒性。最常见的irAE为轻度甲状腺功能减退(12.1%)（图4）。

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图2 ORR (有效性分析集, N=25)

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图3 无进展生存曲线(有效性分析集, N=25)

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图4 安全性分析（安全性分析集，N=33）

研究结论

替雷利珠单抗加白蛋白结合紫杉醇±铂类可以作为≥70岁晚期NSCLC患者的一线治疗选择。

替雷利珠单抗助力晚期老年NSCLC患者免疫治疗全面获益

2021年ASCO大会报道了RATIONALE 307研究【一项随机、多中心探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的有效性和安全性Ⅲ期临床研究】中65岁及以上患者（共127例）疗效和安全性数据⁴，替雷利珠单抗联合化疗相较于单纯化疗显著延长≥65岁患者的PFS，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组（A组）对比单纯化疗组（C组）中位PFS为9.7m vs 5.2m，疾病进展风险下降39.8%（HR=0.602，95%CI：0.309–1.175）；替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂组（B组）对比单纯化疗组（C组）中位PFS为9.7m vs 5.2m，疾病进展风险下降43.6%（HR=0.564，95%CI：0.302–1.052）。替雷利珠单抗联合化疗组患者较单纯化疗组患者也显示有更高的ORR和更长的DoR（图5）。

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图5 RATIONALE 307研究年龄≥65岁患者亚组PFS及ORR

2022年AACR大会公布了RATOINALE 304研究【一项随机、多中心探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的有效性和安全性Ⅲ期临床研究】中65-75岁老年患者(共97例)的疗效数据⁵，同样显示了这部分非鳞癌患者一线接受替雷利珠单抗联合化疗对比化疗在PFS（IRC HR 0.73，95%CI：0.4–1.3）和ORR（IRC 53.3%）方面的改善(图6)。

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图6 RATIONALE 304研究年龄65-75岁患者亚组PFS及ORR

除了NSCLC一线治疗研究外，RATIONALE 303研究旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛二线或三线治疗经含铂双药化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性与安全，其中共入组了261例年龄≥65岁经治的局部晚期或转移性NSCLC患者。OS亚组分析显示替雷利珠单抗在不同亚组水平均显示出优于多西他赛的OS长生存获益，包括年龄≥65岁的亚组（HR 0.71，95%CI：0.500–0.994）(图7)⁶。

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图7 RATIONALE 303研究 OS亚组分析

总结

替雷利珠单抗在晚期老年非小细胞肺癌患者人群的研究证据逐步充实，从III期临床研究亚组分析到前瞻性研究数据，从晚期一线治疗到二线/后线治疗，从鳞癌患者到非鳞癌患者，均可以从替雷利珠单抗为基础的治疗中获得疾病缓解，降低疾病进展风险，实现了晚期老年NSCLC患者治疗的全面获益。随着免疫治疗的广泛应用和新型药物的研发，未来如何在标准的免疫治疗方案上进一步优化适合老年肺癌患者群体的治疗值得探索。

参考文献

1. Owonikoko TK, Ragin CC, Belani CP, et al. J Clin Oncol. 2007 Dec 10;25(35):5570-7.

2. Gajra A, Jatoi A. J Clin Oncol. 2014 Aug 20;32(24):2562-9.

3. Bo Shen, et al. Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced NSCLC in patients aged ≥ 70, 2022 WCLC.

4. Jie Wang，et al. RATIONALE-307: Tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment for advanced squamous NSCLC in patients aged ≥ 65, 2021 ASCO.

5. Lu S, Wang J, Yu Y, et al. J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1512-1522.

6. Caicun Zhou, et al. Results from RATIONALE 303: A global Phase 3 study of tislelizumab vs docetaxel as second- or third-line therapy for patients with locally advanced or metastatic NSCLC, 2021 AACR.

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内容很精彩，值得学习！