宫颈癌的发病率和癌症相关死亡率在全球排名第四，是中国女性第二常见的恶性肿瘤[1]。近年来，手术、放疗和化疗等的综合治疗使早期宫颈癌患者的5年生存率达90%以上，但针对晚期宫颈癌患者缺乏有效的治疗手段，5年生存率仍不足20%[2]，亟待探寻新的高效治疗策略。
本期特邀专家——柯桂好教授
复旦大学附属肿瘤医院妇科放疗负责人
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会近距离放疗专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤放射治疗医师分会妇科肿瘤学组委员
中国研究型医院学会精准医学和肿瘤MDT专业委员会妇瘤学组委员
上海抗癌协会青年理事会青年理事
免疫与抗血管生成药物联合的基础
绝大多数的宫颈癌是由持续性高危HPV感染引起的[3]。有研究证实，持续的HPV感染会上调宫颈癌细胞和浸润免疫细胞的PD-1和PD-L1的表达水平[4]。因此，宫颈癌表现出“免疫热肿瘤”的特征，其中PD-L1的阳性率为85%[5]。在一项回顾性分析中发现，宫颈鳞状细胞癌的PD-L1阳性率为91%[6]。这些发现为宫颈癌的免疫治疗提供了基础。KEYNOTE-158研究，对至少接受过一次标准治疗的晚期宫颈癌患者使用帕博利单抗单药治疗，PD-L1阳性的ORR达到17.1%[7]。EMPOWER-Cervical研究对比西米普利单抗和化疗治疗接受过≥2线治疗的晚期宫颈癌患者，结果显示，西米普利单抗单药的ORR为16.4%，明显优于单药化疗的ORR 6. 3%[8]。虽然免疫单药治疗在晚期宫颈癌已经取得突破，但是疗效仍然有限，如何更好的联合是免疫治疗的关键问题。
表1. 免疫单药研究数据[9]
抗血管生成药物可通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）等信号因子，抑制其过度表达，促进肿瘤血管正常化。多项临床研究证实，血管生成是宫颈癌治疗中有效的靶点[10]。在GOG 240研究中[11]，化疗联合贝伐珠单抗的方案mOS为17个月，而单纯化疗组仅有13.3个月，贝伐珠单抗的的加入显著提高患者的中位总生存期，研究结果表明抗血管生成药物能够为晚期宫颈癌患者带来显著的临床获益。
从机制上看，免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的联合使用相辅相成。一方面，血管正常化对免疫微环境有正向作用。抗血管生成药物不仅能逆转VEGF导致的免疫抑制效应，还可使肿瘤血管系统正常化，促进表达γ-干扰素（IFN-γ）的CD8+细胞毒性T淋巴细胞的渗出和血管周围积聚，可诱导或增加T细胞对特异性肿瘤抗原或免疫系统的其他效应细胞的活性转运；另一方面，免疫正常化对血液循环微环境有正向作用。免疫检查点抑制剂可以恢复免疫支持的微环境，通过激活效应T细胞、上调IFN-γ的分泌，使肿瘤血管系统正常化，增加效应T细胞的浸润及杀伤功能，并且有利于药物的传递，减少免疫检查点抑制剂的用药剂量，降低不良事件的发生风险[12]。此外，免疫治疗和抗血管生成药物联合治疗在多种癌症类型中都已显示出优异的协同抗肿瘤作用，两者的联合进一步提高抗肿瘤治疗的获益[13]。
目前，已有多项研究证实免疫联合抗血管生成药物的联合治疗方案展现出优秀的生存获益，获得了较高的缓解率。
免疫联合抗血管治疗在晚期复发宫颈癌二线治疗的应用
CLAP研究是一项旨在评估PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合VEGFR-2抑制剂阿帕替尼在晚期宫颈癌患者中的疗效和安全性的研究[14]。研究入组了45例转移性、复发性或持续性宫颈癌患者，其中57.8%的患者既往接受过二线及二线以上化疗。
研究结果显示，中位随访时间为11.3个月，意向治疗分析（ITT）人群ORR为55.6%（95% CI，40.0%-70.4%），其中2例患者获得完全缓解（CR）、23例患者获得部分缓解（PR），中位PFS为8.8个月（95% CI，5.6个月-未达到）。其中10例PD-L1阴性患者中，高达50%的患者治疗有效。值得关注的是，此项研究中无论PD-L1阳性还是阴性的患者，ORR结果差异无统计学意义。
ALTER-C201研究纳入42例PD-L1阳性（综合阳性分数（CPS）≥1）的复发/转移性宫颈癌成人患者，患者接受信迪利单抗和安罗替尼联合治疗[15]。
在ITT人群中，确认的ORR为54.8%，其中2例（4.8%）患者达到CR，21例（50%）达到PR；中位缓解时间为1.7个月，DCR为88.1%。中位PFS为9.4个月，预估12个月OS率为73.8% 。其中，与非SCC患者相比，SCC患者有更高的ORR（69.7%，23/33 vs. 0%，0/6）和更长的中位PFS（11.1个月 vs. 5.8个月）。
免疫联合抗血管治疗在晚期、复发、持续性宫颈癌一线治疗的应用
在近期结束的ASCO会议上，KEYNOTE-826研究公布了最新的亚组分析数据[16]。其中在是否使用贝伐珠单抗的亚组中发现，使用贝伐珠单抗的亚组，试验组的中位PFS比对照组延长了5个月（15.2个月 vs. 10.2个月），降低进展风险39%。而没有使用贝伐珠单抗的亚组中，虽然也能够降低进展风险26%，但是中位PFS两组几乎没有差异（6.3个月 vs. 6.2个月）。说明贝伐珠单抗的加入，对患者的获益更大，同时与免疫治疗联合，能够给患者带来更好的抗肿瘤治疗效果。
国内外的各大指南均推荐免疫单药治疗晚期二线宫颈癌（PD-L1、MSI-H/dMMR或TMB人群）。随着免疫联合数据逐渐成熟，免疫联合成为未来发展的趋势。去年ESMO大会上KEYNOTE-826研究的数据首次公布，NCCN指南将免疫治疗＋化疗±贝伐珠单抗的方案写入晚期宫颈癌的一线治疗（PD-L1阳性人群）推荐，标志着宫颈癌已经进入免疫治疗时代。
免疫联合抗血管生成药物的联合方案已经取得优异的效果，尤其是PD-L1阴性的患者也能从中获益，为晚期宫颈癌的治疗提供了一种新的优质可选的方案。在免疫治疗受到越来越多关注的今天，最佳的免疫联合方案及应用时机、预测联合治疗疗效的生物标志物，是免疫联合治疗临床应用亟需探索及解决的问题。
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al: Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 71:209-249, 2021，Chen W, Zheng R, Baade PD, et al: Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 66:115-132, 2016
[2] Marret G, Borcoman E, Le Tourneau C: Pembrolizumab for the treatment of cervical cancer. Expert Opin Biol Ther 19:871-877, 2019
[3] Insinga RP, Perez G, Wheeler CM,et al. Incident cervical HPV infections in young women: transition probabilitiesfor CIN and infection clearance[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2011,20(2): 287-296.
[4] Front Med. 2019 Aug;13(4):438-450.
[5] Mod Pathol. 2021 Jul;34(7):1425-1433.
[6] Future Sci OA. 2020 Aug 19;6(8):FSO616.
[7] J Clin Oncol. 2017 Dec 20;35(36):4035-4041.2. Hyun Cheol Chung et al., 2021SGO Abstract41
[8] N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):544-555.
[9] J Clin Oncol. 2017 Dec 20;35(36):4035-4041.2. Hyun Cheol Chung et al., 2021SGO Abstract41）；N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):544-555
[10] Tewari KS, Sill MW, Long HJ III, et al: Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 370:734-743, 2014 [Erratum: N Engl J Med 377:702, 2017] Monk BJ, Sill MW, Burger RA, et al: Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: A gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 27:1069-1074, 2009
[11] Tewari KS, Sill MW, Penson RT, et al: Bevacizumab for advanced cervical cancer: Final overall survival and adverse event analysis of a randomised, controlled,open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240). Lancet 390:1654-1663, 2017
[12] Nat Rev Immunol. 2018 March ; 18(3): 195–203
[13] N Engl J Med. 2018 Jun 14;378(24):2288-2301. ; N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905.; N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1116-1127. ; N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1103-1115.
[14] J Clin Oncol. 2022 Feb 22:JCO2102091
[15] J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):4095-4106.
[16] 2022 ASCO abstract #5506
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕
苏公网安备32059002004080号
