自第三代ALK-TKI洛拉替尼上市以后，ALK阳性非小细胞肺癌靶向药物已呈现“三代同堂”的景象。面对既往一代和二代ALK-TKI在脑转移控制上的薄弱环节，三代TKI洛拉替尼又展现出怎样的芳华？【肿瘤资讯】特别邀请到何志勇教授，从ALK阳性非小细胞肺癌的诊疗现状出发，解密第三代ALK-TKI洛拉替尼的独特机制，分享CROWN研究最新成果。
福建省肿瘤医院
胸部肿瘤内科25区 行政主任 主任医师
福建医科大学 副教授
美国希望之城（city of hope ）国家癌症中心 高级访问学者
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤免疫治疗专家委员会 常务委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会 委员
福建省基层肿瘤防治分会 主任委员
福建省海峡肿瘤临床协作分会 主任委员
福建省医学会疼痛学分会常委，癌痛学组组长
福建省抗癌协会肺癌专业委员会 常委
福建省化疗质控中心委员
三代同堂竞相争艳，挑战治疗难点风云再起
何志勇教授：在晚期非小细胞肺癌中ALK基因突变患者占比虽然不高，仅为10%左右，但由于我国人口基数大，发病人数亦是相当可观，因此对于ALK驱动基因非小细胞肺癌的治疗一直备受肿瘤专家的关注。基于过去10年来对于ALK-TKI一代及二代药物的临床应用，目前对于ALK阳性非小细胞肺癌的治疗已积累了较为丰富临床数据与临床经验。
一代ALK-TKI克唑替尼与单纯化疗相比，取得了较好的疗效，但由于药物代谢原因，克唑替尼无法达到颅内控制疾病所需的暴露量[1]，因而颅内进展成为克唑替尼在治疗过程中一大难点，一线克唑替尼治疗后脑转移的总发生率甚至可达到60%左右[2-3]。
二代ALK-TKI在颅内控制上相较一代克唑替尼略好。在ALEX研究中，阿来替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的无进展生存期（PFS）可达34.8个月，对于已经发生脑转移的患者，PFS为27.7个月，未超过3年[4]。其他如塞瑞替尼、布格替尼等药物，脑转移亚组的PFS均徘徊于20-25个月之间[5]。而国产的恩沙替尼虽然PFS达到25.8个月[6]，但对于基线存在脑转移患者的PFS未超过12个月[7]。整体而言，二代TKI相较一代TKI取得了更好的临床获益，但整体中位PFS仍未超过3年，并且其对颅脑转移的控制仍不尽如人意。
第三代ALK-TKI洛拉替尼的问世，可谓刷新了现有ALK-TKI一线治疗的记录。截至目前，CROWN研究已随访至36.7个月但仍未达到PFS终点[8]，同时对于基线伴脑转移的患者，一线中位PFS也仍未达到并处于不断延长中。
尽管涌现出不少ALK-TKI，但目前对于ALK阳性非小细胞肺癌的诊疗仍存在一些难点，例如，对于ALK融合基因的检测技术不均衡，可能仍存在漏诊等情况，因而亟需更为统一的有效路径进行诊断，此为其一。其二，尽管ALK-TKI已经呈现“三代同堂”的景象，但除外二、三代药物直接与一代TKI进行头对头比较之外，目前二代TKI之间以及二代与三代之间的头对头临床试验并未开展，因而对一线治疗如何进行排兵布阵造成了一定的困难，如何根据患者的实际情况给与最优的个体化给药方案，并做好全程管理成为了治疗难点。其三，不论是一代、二代还是三代TKI都不可避免存在耐药的情况，特别三代TKI问世之后，后续耐药问题该如何解决，也是今后需要面临的一大难题。
三代TKI横空出世，机制独特风头无两
何志勇教授：相比于其他二代ALK-TKIs带有长链，无法完全进入口袋，三代ALK-TKI洛拉替尼的大环结构紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入ATP结合位点的口袋中心[9]，进而更好地阻断 ATP 与 ALK 融合蛋白的结合，阻断下游信号通路，展现出更为强劲的抗肿瘤活性和抗耐药活性。此外，与一、二代ALK-TKI相比，三代 ALK-TKI洛拉替尼的分子量更小，并优化了亲脂性，减少了 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，能够更好地发挥颅内疗效[10]。因而洛拉替尼不论是在全身疗效上，还是在颅内疾病控制上，均较二代AL-TKI表现更好。
CROWN研究数据惊艳，独领风骚备受瞩目
何志勇教授：就2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上更新的CROWN研究数据显示，对于既往未接受过系统治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，无论患者基线伴或未伴脑转移，洛拉替尼均可延长患者的PFS超过3年，同时安全性情况良好，服药方便。特别是对于基线伴有脑转移的ALK阳性患者，洛拉替尼疗效显著，颅内完全缓解（CR）达到72.2%[8]，这是既往其他二代ALK-TKI所无法达到的。即便是基线未伴有脑转移的ALK阳性患者，洛拉替尼对于预防颅内进展亦展现出全面而深入的脑保护作用，在CROWN研究中，洛拉替尼可使基线未伴脑转移患者的颅内进展风险下降超99%[8]。综上所述，对于洛拉替尼在ALK融合基因一线治疗中的应用我们充满信心，其今后一定会被广大临床医生和患者所接受。
实力彰显展现无限生机，重塑治疗格局拭目以待
何志勇教授：CROWN研究的更新数据显示[8]，目前洛拉替尼组的中位PFS超过36.7个月且仍未达到终点，这是一项全新的治疗记录，有望改写ALK阳性一线治疗格局。在此之前，对于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗更多选择二代TKI，亦有少部分患者选择一代TKI，但相信随着CROWN研究最终数据的公布，其中位PFS有望进一步延长至50-60个月，这将会使得ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗格局发生重大变革。同时，不论是对于基线伴有脑转移亦或是基线未伴有脑转移的患者，洛拉替尼对颅内病灶均展现出强大的保护作用。基于洛拉替尼出色的研究数据，洛拉替尼有望成为ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗优选方案，并将改写CSCO指南，同时为中国ALK阳性人群带来更多的生存获益。
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[8] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.
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PP-LOR-CHN-0132
到期日：2024-7-13
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