上海市第一人民医院 骨肿瘤科
同济大学和美国NIH-联合培养博士
上海市浦江人才，上海市第一人民医院菁英人才
从事骨与软组织肿瘤临床诊治及基础转化医学研究
主持国家自然科学基金、上海交通大学医工交叉项目、上海松江区科委攻关项目等多项科研课题
以第一作者和共同作者发表发表学术论文30余篇，包括Advanced Science, Oncogene, Int J Cancer, Theranostics等
骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤，好发于儿童和青少年，其恶性程度高，容易复发和转移。多学科框架下骨肉瘤的治疗已经取得了瞩目成就，然而影响骨肉瘤远期生存的重要因素仍然是肺转移。目前，随着CT检测的分辨率以及图像质量的明显提升，薄层CT扫描（1mm层厚）比常规CT更加敏感，其能够检测出数量更多、直径更小的肺部转移性结节，这使得薄层CT成为骨肉瘤肺转移灶诊断的“金标准”。但是临床实践工作中，部分结节需要与炎性结节、肉芽肿等良性病变相鉴别，不能确定为良性还是恶性，这部分结节称为胸部CT影像无法明确性质的肺结节(indeterminate pulmonary nodules, IPN)。关于IPN的定义也非常模糊，尚无明确的影像学诊断标准，通常认为肺内结节直径＜10mm的归为IPN。目前对于骨肉瘤IPN的临床特点研究仍不充分，是否会进展成为肺转移病灶，是否与骨肉瘤患者的预后存在相关性仍然存在争议。
一、骨肉瘤肺部性质不确定结节临床特征及预后分析
笔者对骨肉瘤伴有肺部性质不确定结节的相关文献进行复习。国内牛晓辉教授团队较早对肺部不确定结节进行研究，纳入250例骨肉瘤患者中119例（47.6%）伴有肺部不确定结节病灶，其中16例（13.4%）进展成为转移病灶。Ghosh等对120例骨肉瘤患者进行研究，伴有肺部不确定结节的的患者有30例（25%），其中6例（20%）恶变成为转移病灶。Tsoi等对431例骨肉瘤患者进行研究，发现其中68例（15.77%）患者伴有肺部不确定结节，50例（73.53%）患者恶变成为转移病灶；与肺部正常骨肉瘤患者相比较，伴有肺部不确定结节患者的无论总体生存率还是无事件生存率都更差。Zhou等364例骨肉瘤患者进行研究，根据年龄把患者分别青少年和成人组，研究发现＜18岁的青少年骨肉瘤患者伴有肺部不确定结节的转移率更高（58.8% vs. 38.9%），但是两组患者的总体生存率都没有差异。从文献报道和本研究结果，可以表明骨肉瘤患者肺部不确定结节的发生率和恶变率都非常高。
此外，还有三篇文献是针对肉瘤患者中肺部性质不确定结节进行研究，Rissing等在331例肉瘤患者中发现71例（21.45%）伴有肺部确定结节，其中20例（28.17%）发生恶变；他们认为结节直径≥5mm更容易发生进展为转移结节，预后更差。Mayo等对149例肉瘤患者研究发现，49例（32.88%）肺部不确定结节发生恶变，但是，但是他们认为结节直径的大小对于是否恶变没有预测价值。欧洲软组织肉瘤研究组（EpSSG）对316例儿童非转移性横纹肌肉瘤患者进行研究，67例（21.1%）患者存在不确定肺结节，249例（78.8%）患者诊断不存在明显的肺结节，研究结果是肺部不确定患者的5年无事件生存率和总生存率分别为77%和82%，无结节患者分别为73.2%和80.8%，两组间没有统计学差异。该研究表明，诊断时不确定肺结节不影响横纹肌患者的预后，没有必要对诊断时存在不确定的肺结节横纹肌肉瘤患者进行活组织检查或预先诊断。
二、骨肉瘤肺部性质不确定结节影像特点及其诊断价值分析
肺部性质不确定结节是骨肉瘤患者转移和预后的危险因素。但是，从胸部CT上评估其良恶性仍然是临床工作的难点。骨肉瘤肺转移瘤常见的CT表现为：病灶分布多以下肺和肺外周，可以达胸膜最边缘的肺组织；形状多为圆形和椭圆，轮廓清楚，边缘光滑；单发或多发结节，大小不一；结节密度多为实性结节，部分呈钙化。判断良恶性结节的最主要的影像学特征首先是其直径，肺部结节的直径越大，结节为恶性的可能性也越大。通常认为，骨肉瘤患者肺内结节直径≥10mm为肺转移，但是骨肉瘤患者肺内5~10mm结节的恶性可能较大，Kusma等通过对比肺部结节活检病理结果分析，发现＜5mm的肺部结节也不能排除恶性可能。其次，结节的质地对于判断结节良恶性也很重要，CT表现为实性结节尤其是钙化结节恶性率高于磨玻璃结节。Ciccarese等对283个骨肉瘤肺部结节进行分析，发现其中61.1%的是钙化结节；Brader等也认为钙化可以用来区分肺部结节的良恶性。其主要原因可能是多数原发骨肉瘤肺转移以成骨性转移为主时，转移灶有大量团块状或棉絮状肿瘤骨和瘤样钙化形成，其肺部影像学表现基本与病理一致。再次，结节的位置与恶性程度也密切相关，有研究表明恶性结节多分布于中下肺和肺外周，可能因为骨肉瘤是血运转移，下肺和肺外周血流较丰富有关。最后，肺部转移灶的数量也是判断骨肉瘤患者预后的重要因素。Seher等认为肺部性质不确定结节的数目3个及以上，有75%的可能性进展成为转移病灶，显著高于3个以下的结节。综上所述，当骨肉瘤患者肺部不确定结节直径≥5mm，多发结节，边界清楚，边缘光滑，位于肺外周，贴近胸膜，密度为实性或钙化等高危险因素时，提示微小转移病灶的概率大。
三、骨肉瘤肺部微小结节的动态监测和诊疗策略
肺部性质不确定结节的处理主要包括：①胸部CT随访。对于性质不明的肺结节，定期行胸部薄层CT和结节分析检查动态观察是一种有效的方法，随访观察的缺点在于结节可能在随访期间内发生恶变或进展，也会加重患者及家属心理负担。此外，密切胸部CT筛查还需要观察辐射剂量问题，尤其骨肉瘤患者大部分是儿童和青少年；②诊断性检查。通过随访观察确认生长加速或实性成分的增加需要行诊断性检查，可以选用CT引导下细针穿刺活检和支气管镜引导活检等。③临床治疗。对于诊断为恶性或可疑恶性的肺部结节，应该积极治疗，及时更换化疗方案或手术切除。研究表明，对于骨肉瘤患者的肺部转移病灶，不论其实多发还是单发，不论在一侧肺或是两侧肺，只要患者的全身情况允许，肿瘤可以被切除，就应该尽可能的切除。二线化疗对于骨肉瘤肺转移的临床价值有限，并且尚无公认的化疗方案；放射治疗对肺转移的意义尚不明确；靶向治疗对骨肉瘤肺转移病灶短期效果较好，目前缺乏长期的临床研究。
目前，针对骨肉瘤伴有肺部性质不确定结节的治疗尚缺乏规范化的诊疗共识。国内内牛晓辉教授针对不同时间内出现肺内微小结节的骨肉瘤患者提出了具体诊疗策略，经薄层胸部CT及结节分析检查出肺内微小结节，应该每月复查，如果肺内结节消失，则评估为肺部病变完全缓解，维持化疗方案；如果肺内结节增大或增多，则判断为疾病进展，可以更换二线化疗方案或者评估是否可以行肺结节的外科切除。我们中心对于骨肉瘤肺部不确定结节的治疗策略：①直径≥5mm，多发结节，边界清楚，边缘光滑，位于肺外周，贴近胸膜，密度为实性或钙化列为高危险因素；②推荐由2名及以上的影像专家进行阅片，并与骨肿瘤和胸外科医师讨论，结合风险因素、随访情况及病理检查等综合判断结节的性质；③建议随访中扫描设备和方法保持一致。风险因素较多时，每月行胸部CT扫描；风险因素较少时，每3个月行胸部CT扫描；如确认为良性结节，不再密切随访；④经随访和结节分析倾向肺转移瘤：肿瘤体积增大及数目增多，临床诊断为恶性或可疑恶性，推荐经MDT讨论后行手术切除所有病灶；对于不可手术完全切除者，推荐推荐支气管镜下活检或CT引导下活检，或者联合使用靶向治疗。
综上所述，骨肉瘤患者CT影像无法明确性质的肺结节需要密切随访，其中结节直径≥5mm，多发结节，边界清楚，边缘光滑，位于肺外周，贴近胸膜，密度为实性或钙化等高危险因素时，提示微小转移病灶的概率大。现有文献多为中短期个案或病例系列随访研究，样本量有限，缺乏统一、客观的疗效评价方法，降低了各研究的可信性和可比性，因此需要前瞻性多中心临床研究，有助于提高骨肉瘤肺转移的治疗效果，提高和改善骨肉瘤患者生存率。
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