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HER2阳性乳腺癌治疗进展：三阳性乳腺癌及吡咯替尼联合方案的新探索

2022年07月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，乳腺癌患者主要根据激素受体（HR）表达状态、人表皮生长因子受体2（HER2）表达状态分为三大类型，一类是HR阳性的患者，一类是HER2阳性的患者，还有一类是三阴性乳腺癌的患者。其中，HER2阳性的乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的20%-30%，这部分患者恶性程度较高，预后较差，易于复发及转移，进而影响患者的生存预后和生活质量。但是，随着抗HER2治疗药物的不断发展和进步，这部分患者的预后得到了极大的改善。然而，在HER2阳性乳腺癌的患者中，仍有10%~15%的患者同时表达HR，这类患者被称为三阳性乳腺癌（TPBC）。相对于HER2阳性/HR阴性的乳腺癌患者而言，HER2阳性/HR阳性乳腺癌患者的整体预后更好，但劣于HR阳性/HER2-阴性的患者。目前针对这一部分患者大型临床研究数据有限，治疗选择仍存在争议。除此之外，目前吡咯替尼在我国HER2阳性晚期乳腺癌治疗中已经被广泛应用，但是搭配的化疗药物仅有卡培他滨一种，是否有能够替代的化疗药物呢？基于以上两方面，本期内容将会与大家分享关于HER2+/HR+乳腺癌的治疗最新探索，以及在HER2阳性患者中化疗药物替代方案的选择。

HR+/HER2+乳腺癌（TPBC）的治疗进展

早期新辅助治疗进展——CDK4/6i+TKI+内分泌治疗方案

目前，TPBC的新辅助治疗参照HER2阳性乳腺癌，推荐抗HER2靶向治疗联合化疗。然而，多项研究显示TPBC新辅助治疗的pCR远低于HR-/HER2+亚组，其主要原因是TPBC中HER2信号通路与HR信号通路之间的多个环节存在交叉通路（cross talk），ER可通过激活表皮生长因子受体1、胰岛素生长因子受体1及其下游通路来促进肿瘤细胞的抗凋亡来影响抗HER2靶向治疗，而HER2过表达和扩增可导致内分泌反应降低并影响内分泌治疗敏感性。因此，对于HER2+/HR+的乳腺癌患者，临床诊疗强调“两手抓”，即既要抗HER2靶向治疗，还要内分泌治疗，以提高肿瘤的反应率。在2022 ASCO大会上公布了一项以CDK4/6抑制剂+TKI+内分泌治疗的三联疗法，探索了三阳性早期乳腺癌的病理缓解率——MUKDEN01研究，结果发现三联疗法具有良好的治疗前景，值得进一步期待。

MUKDEN 01是一项多中心、单臂、前瞻性、Ⅱ期研究，研究初步评估吡咯替尼联合达尔西利加来曲唑新辅助治疗的疗效。

主要研究终点为乳腺和腋窝淋巴结pCR（ypT0/is ypN0）。次要研究终点包括乳腺pCR（ypT0/is），残余肿瘤负荷（RCB）评分，手术与基线的Ki67变化，以及安全性，研究仍在进行中，入组已完成。值得注意的是，这是一种免静脉用药、全口服的治疗策略，这在新冠疫情期间可以满足患者对于更便利治疗方案的需求。

根据本次公布的结果，在2020年6月20日至2021年9月6日期间，共61例患者进入第一阶段研究，术后18/61例（29.5%）患者实现了总病理完全缓解（tpCR）（ypT0/is ypN0），21例（34.4%，95%CI，22.7-47.7）患者实现了乳腺病理完全缓解（bpCR）（ypT0/is）。对联合治疗方案具有良好病理反应（RCB 0-1）的患者占54.1%（33/61，95%CI，40.9-66.9）。Ki-67的平均表达从38.7%（95%CI，31.3-46.0）降至19.3%（95%CI，13.6-25.0；P=0.0001），下降幅度接近一半。

安全性方面，最常见的3级不良事件（AE）为中性粒细胞减少（35例[57%]）、白细胞减少（13例[21%]）、腹泻（9例[15%]）和口腔黏膜炎（4例[7%]）。有5例患者发生4级中性粒细胞减少（8%）和1例4级AST升高（2%），在整个研究中未发生其他严重不良事件（SAE）和死亡，安全性总体良好

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作为第一个在TPBC患者中探索全口服、免化疗方案（吡咯替尼+来曲唑+达尔西利）的新辅助研究，MUKDEN 01研究对于患者而言具有特殊意义，同时根据现有的研究结果，这种免化方案展现出了良好的疗效和可管理的毒性，pCR率可与双靶治疗联合化疗方案相当，因此期待未来该研究能够继续给我们带来惊喜。

晚期TPBC治疗进展——CDK4/6i+TKI+内分泌治疗

与HER2阳性/HR阴性乳腺癌患者类似，目前对于晚期TPBC，治疗仍以抗HER2靶向治疗联合化疗为主，但其获益较为有限。然而，随着内分泌治疗联合抗HER2靶向治疗研究的开展，以及CDK4/6i在HR+晚期乳腺癌的广泛应用，抗HER2靶向治疗+内分泌治疗+CDK4/6抑制剂的联合疗法逐渐成为针对激素受体和HER2双阳性及TPBC晚期乳腺癌的热点研究方向。

在去年的SABCS会议上，SUMMIT试验就发表了有关奈拉替尼（N）+氟维司群（F）+曲妥珠单抗（T）治疗HR+、HER2-及HER2突变MBC的研究结果。同样，在该免除化疗的研究中发现经过CDK4/6i治疗后的患者在N+F+T的组合治疗方案中表现出了较好的临床疗效，中位PFS为8.2个月，并且进一步探索发现，患者单独接受F或F+T的治疗也能带来一定的疗效，表明了其具有跨线治疗的意义，这就给双阳或三阳性乳腺癌患者的一个晚期治疗带来了新的选择。

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HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的化疗药物新选择

目前，根据PHENIX研究和PHOEBE研究的结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨在紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败后的HER2阳性MBC中，可以显著提高PFS。因而，吡咯替尼联合卡培他滨已成为我国HER2阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗。然而，随着吡咯替尼联合卡培他滨方案的广泛应用，临床医生对于吡咯替尼联合其他化疗药物是否同样可行提出了疑问，并进行了探索。其中，郝春芳教授团队和李欢教授团队分别针对长春瑞滨和白蛋白紫杉醇替代卡培他滨的方案开展了相应的临床研究。

天津市肿瘤医院郝春芳教授团队的一项前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期临床研究，探讨了长春瑞滨替换卡培他滨联合吡咯替尼用于曲妥珠单抗治疗失败后的HER2阳性MBC患者的疗效和安全性，治疗方案为吡咯替尼（400mg qd）联合长春瑞滨（40mg每周D1、3、5）节拍化疗。研究结果证实使用吡咯替尼联合长春瑞滨的中位PFS为14.23个月（95%CI 8.12-20.33），OS的数据暂不成熟，ORR和DCR分别为38.9%和83.3%，安全性方面，47.22%患者发生三级不良反应事件，并无四级及以上不良事件。结果显示，吡咯替尼联合长春瑞滨节拍化疗的口服治疗模式，取得了相对不错的疗效和安全性，这对于常态化疫情防控下的乳腺癌患者，是一个可选择的替代方案。

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另外，在辽宁省肿瘤医院李欢教授团队的一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究中，探索了吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇治疗HER2阳性晚期或转移性乳腺癌的疗效及安全性问题。入组的标准为既往未接受过抗HER2-TKI治疗的HER2+局部晚期或MBC患者，治疗方案为吡咯替尼（400mg，口服，每日一次）联合白蛋白紫衫醇（125mg/m2，第1、8、15天为静脉注射，28天一个周期）。主要终点为ORR，次要终点包括PFS、OS等。

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第一阶段的治疗便有了较好的疗效结果，在35例患者中有25例达到了ORR，2例为CR，23例为PR，研究进入第二阶段。51例患者中经确认的ORR为66.7%（95%CI，53.3%-80.1%），其中2例CR、32例PR，PFS的数据尚不成熟。

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安全性方面：51例患者中，最常见的3或4级不良事件是中性粒细胞减少症（14/51，27.5%）、腹泻（10/51，19.6%）、疲乏（5/51，9.8%）和周围神经病变（4/51，7.8%）

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研究结果显示，吡咯替尼+白蛋白紫杉醇（周疗）的模式取得了一个良好的ORR，并且安全性可控。因此，这也是HER2阳性晚期乳腺癌一个不错的选择。

总结

综上，对于TPBC患者来说，相较于单纯的抗HER2治疗联合化疗的模式，CDK4/6i+抗HER2+AI的治疗方案在TPBC患者的新辅助治疗和解救治疗中展现出更优的疗效，是值得未来进一步探索和发展的方向；对于HER2阳性晚期乳腺癌的患者而言，吡咯替尼联合方案除了选择卡培他滨以外，还可以选择长春瑞滨节拍化疗的口服方案，以及白蛋白紫杉醇的周疗方案，不同的化疗药物搭配可满足了更多患者不同的治疗需求，也为疫情常态化的抗肿瘤治疗提供了更便捷的方案选择。

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka

2022年07月12日

邵宜

天津医科大学总医院 | 肿瘤内科

CDK4/6i+抗HER2+AI的治疗方案在TPBC患者的新辅助治疗和解救治疗中展现出更优的疗效。

2022年07月12日

李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

吡咯替尼在我国HER2阳性晚期乳腺癌治疗中已经被广泛应用，但是搭配的化疗药物仅有卡培他滨一种，

2022年07月12日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

及吡咯替尼联合方案的新探索