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【2022ASCO儿童肿瘤】王娟主治医生点评：一项美国COG关于青少年和年轻成人ALL的研究报告

2022年07月11日

撰稿：王娟；编辑：陈春媚

审核：张翼鷟

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2022年6月3日至7日在芝加哥召开。多项儿童肿瘤相关研究公布了最新结果，其中包括一项青少年和年轻成人ALL门冬酰胺酶相关毒性危险因素的前瞻性临床研究。

本期内容，【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心的张翼鷟教授团队的王娟医生将对该研究进行介绍，并进行点评。

张翼鷟

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任
华南国家肿瘤学重点实验室课题组组长
中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会副主委秘书长
CSCO 中国抗淋巴瘤联盟常委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟儿童及青少年学组常务副组长
中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委（第四，第五届）
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员
CSCO中国抗白血病联盟委员
中国免疫学会血液免疫学专业委员会委员
广东省医师协会血液学会常委
广东省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会常委
《中华血液学杂志》通讯编委

王娟

医学硕士、主治医师

中山大学儿童肿瘤科
中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会青年委员
广东省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员
国际儿童肿瘤协会（SIOP）会员

摘要号：7000

研究背景

门冬酰胺酶是儿童启发式方案 (pediatric-inspired regimens，PIR) 治疗青少年和年轻成人 (AYA)急性淋巴细胞白血病（ALL）的组成部分。然而，门冬酰胺酶相关毒性(AAT)经常会导致化疗计划中断。年龄较大、肥胖和/或体表面积较大(BSA) 的患者与 PIR 中更高的门冬酰胺酶相关毒性发生风险相关，但目前数据不一致，基于以上因素来调整门冬酰胺酶剂量仍然是未知的。

研究方法

研究分析了1岁～30岁的高危 B-ALL (AALL0232, 2004年-2011年) 和 T-ALL (AALL0434, 2007年-2014年) 一线接受美国儿童肿瘤协作组 (COG) 研究方案中诱导化疗期间的门冬酰胺酶相关毒性数据。在诱导化疗期间，患者接受培门冬酶（2,500 IU/m²，没有规定上限剂量）联合柔红霉素、长春新碱和泼尼松或地塞米松化疗。采用CTCAE 4.0 评估毒性，门冬酰胺酶相关毒性定义为高胆红素血症（≥3 级）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（≥4 级）、血栓形成（任何级别）或胰腺炎（任何级别，包括巩固化疗阶段发生的胰腺炎）。根据人群标准将肥胖定义为体重指数（BMI）≥30（或≥95%的相同年龄和性别的体重）。 BSA以 1.5 m²为界，BSA＞1.5m²定义为体表面积大，BSA≤1.5m²为体表面积小（体表面积为1.5m²患者的培门冬酶用量为3,750 IU，培门冬酶3750IU为PIR 中允许的培门冬酶的剂量上限值）。评估门冬酰胺酶相关毒性与诱导化疗结束后微小残留病（MRD）≥0.01％的相关性。

研究结果

在 4,925 例患者中，25% 的患者年龄≥15 岁，39% 的患者BSA >1.5m²，18% 的患者肥胖。包括BMI和BSA在内的多变量logistic回归分析发现，在年龄≥10 岁的患者发生任何级别门冬酰胺酶相关毒性的风险更高[10～15 岁，优势比 (OR) 为2.0，15～20 岁OR为2.2，≥21岁OR为 3.3，p = 0.002]。只有同时存在肥胖和体表面积大(BSA>1.5m²) 的患者的门冬酰胺酶相关毒性风险增加(OR 3.3, p < 0.0001)（表1）。同样，同时存在体表面积大和肥胖的患者的高胆红素血症、ALT升高和血栓形成的风险增加（高胆红素血症的OR为3.5，95% 置信区间 [CI] 2.2-5.7、ALT升高的OR为3.3，95%的CI为1.7-6.6 ，血栓形成的OR为3.1， 95%的CI为1.5-6.5)（表2），但是，仅体表面积大而不肥胖的患者中门冬酰胺酶相关毒性风险并未增加。高胆红素血症的风险在肥胖患者中增加（p < 0.0001），在年龄≥10岁的患者中风险也增加（OR为6.3-7.9，p < 0.0001)。年龄与血栓形成或 ALT 升高无相关性；发生胰腺炎的风险与西班牙裔有关，但与年龄、BMI 或 BSA 无关。门冬酰胺酶相关毒性与诱导化疗结束后MRD≥0.01%无相关性。

研究结论

本研究报告了儿童和年轻成人ALL患者接受诱导化疗（培门冬酶没有常规设定剂量上限值）期间门冬酰胺酶相关毒性的最大样本量数据分析。年龄大于 10 岁和肥胖的患者发生门冬酰胺酶相关毒性的风险增加，但是，仅体表面积大的患者门冬酰胺酶相关毒性的风险未增加。培门冬酶剂量上限值对于体表面积大但不肥胖的儿童和年轻成人可能不是必需的。门冬酰胺酶药物基因组学和改良的风险因素模型的前瞻性研究将为儿童启发式方案中培门冬酶更安全给药提供支持。临床试验信息：NCT00075725，NCT00408005。研究支持：美国国立卫生研究院。

表1

表2

专家点评

目前，采用危险度分层治疗，儿童ALL的总生存率已超过80%^[1]，但成人ALL预后比儿童差，生存率仅30%～40%^[2]。2019年美国一项前瞻性研究显示，采用儿童急性淋巴白血病方案治疗青少年和年轻成人ALL患者的生存率可提高一倍^[3]。因此，目前推荐青少年和年轻成人ALL患者采用儿童急性淋巴细胞白血病方案化疗。在儿童急性淋巴细胞白血病方案中门冬酰胺酶的重要性是非常确定的，但是门冬酰胺酶相关毒性仍然是一个重要的问题，因为门冬酰胺酶除了引起急性毒副作用和死亡之外，还可能导致治疗的中断，从而增加复发的风险。2021年丹麦的一项前瞻性、多中心研究显示因门冬酰胺酶毒副作用导致培门冬酶用药中断与儿童ALL骨髓复发和中枢复发风险增加相关^[4]。因此，研究门冬酰胺酶相关毒性的危险因素，对于临床医生提前预判哪些患者更容易出现门冬酰胺酶相关副作用非常有价值。

本研究是目前样本量最大的探讨青少年和年轻成人ALL门冬酰胺酶相关毒性危险因素的前瞻性临床研究，主要探讨了年龄、肥胖和体表面积与门冬酰胺酶相关毒性的相关性，本研究纳入的患者中包括了青少年和年轻成人，也包括了体表面积大于1.5m²和肥胖的患者，结果显示年龄大于10岁或体表面积较大的患者出现门冬酰胺酶相关毒性的风险增加，如果同时存在肥胖和体表面积大的患者风险更高。在肥胖和体表面积大的患者中容易出现高胆红素血症、ALT升高和血栓，这提醒我们在临床工作中，对于体型肥胖和体表面积较大的ALL患者，在门冬酰胺酶治疗后，需要更加严密检测患者的肝功能和凝血功能指标，警惕患者出现肝功能损伤或血栓形成。胰腺炎也是门冬酰胺酶常见的毒性，严重影响患者的生活质量，严重者可能导致门冬酰胺酶的用药中断，探讨胰腺炎风险发生的危险因素非常必要，本研究结果中胰腺炎的发生与西班牙裔有关，但与患者的年龄、肥胖和体表面积无关，但胰腺炎的发生是否和其他临床特点相关或者有无遗传易感基因，值得进一步开展前瞻性临床研究探讨。本研究结果显示，门冬酰胺酶相关毒性与诱导化疗后MRD水平≥0.01%无相关性。但在儿童ALL患者中因门冬酰胺酶相关毒性导致的培门冬酶用药中断，与ALL骨髓复发和中枢复发风险增加相关，门冬酰胺酶相关毒性导致培门冬酶用药中断是否与青少年和年轻成人ALL患者的生存率相关，期待后续研究结果。本研究是从ALL患者临床资料特点分析与门冬酰胺酶相关毒性的相关性，目前，门冬酰胺酶药物基因组学与和改良的风险因素模型前瞻性研究正在开展，结果值得期待，希望不久的将来能制定门冬酰胺酶风险预测模型，指导临床用药。

参考文献

[1]. Pui, C.H., et al., Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: Progress Through Collaboration. J Clin Oncol, 2015. 33(27): p. 2938-48.

[2]. Stock, W., et al., Dose intensification of daunorubicin and cytarabine during treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: results of Cancer and Leukemia Group B Study 19802. Cancer, 2013. 119(1): p. 90-8.

[3]. Stock, W., et al., A pediatric regimen for older adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia: results of CALGB 10403. Blood, 2019. 133(14): p. 1548-1559.

[4]. Gottschalk, H.S., et al., Relapse risk following truncation of pegylated asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2021. 137(17): p. 2373-2382.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

2022年11月25日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

门冬酰胺酶药物基因组学与和改良的风险因素模型前瞻性研究正在开展，结果值得期待

2022年11月06日

侯国栋

平遥兴康医院 | 外科

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2022年09月29日

刘宇

重庆市长寿区人民医院 | 呼吸内科

感谢分享受益匪浅，认真学习