三阴性乳腺癌(TNBC)是一组由ER、PR和HER2 缺失定义的异质性乳腺癌。临床上，相比于其他乳腺癌类型，TNBC生物学行为更加恶性、预后更差。近年来，科学家一直在探究新的治疗方法，以期在提高疗效和延长生存方面取得更大突破。
在 TNBC 肿瘤的治疗靶点方面，传统的化疗药物，如蒽环类、紫杉类和铂类药物，一直是转移性三阴性乳腺癌（mTNBC ） 治疗的中流砥柱。除细胞毒性化疗外，其他治疗策略和可操作的靶点，如 mTNBC 中的抗体偶联药物 (ADC) 正在迅速引起关注。用于mTNBC 治疗的ADC成功研发改善了患者的生存期，并在 mTNBC 领域获得了相当大的发展势头。未来几年，精准医学的治疗发展可能会改变 mTNBC 的格局，并可能使目前将 TNBC 定义为ER阴性、PR阴性和 HER2 阴性乳腺癌的定义过时。本文主要讨论抗体偶联药物治疗转移性三阴性乳腺癌的临床进展以及如何改善患者的生存结果。
背景
ADC 由 3 个定义明确的部件组成：单克隆抗体 (mAb)、细胞毒性有效载荷和以及结合前两个部分的连接子。它结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势，实现了对癌细胞的精准高效杀灭，已成为抗癌药物研发的热点之一。
ADC抗体与癌细胞表面靶抗原结合，接着ADC-靶抗原复合物通过受体介导的内吞作用被内化，并释放其有效的细胞毒性载荷以发挥作用[1]。除了选择性递送 ADC 外，mAb 通过抑制信号转导或旁观者杀伤效应诱导细胞凋亡，其中胞质溶胶中的游离有效负载渗透到肿瘤微环境中的质膜以影响细胞，包括不表达靶标的细胞抗原[2]。截至今年6月，全球已批准14种ADC药物，还有超过100个ADC候选药物，正处于不同的临床试验阶段。
三阴性乳腺癌ADC治疗的临床进展
Sacituzumab govitecan(IMMU-132; Trodelvy) 是一种靶向 Trop-2 的 ADC，通过CL2A连接子将靶向癌细胞表面Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7和与伊立替康的活性代谢物SN-38偶联在一起，形成了全面、稳定和强效的ADC类抗肿瘤药物。Trop-2 在大多数 TNBC 中过度表达，此前大多数TNBC患者在接受一线治疗基本都会出现疾病进展。
在一项纳入晚期上皮癌患者的篮子单臂I/II期多中心试验中，sacituzumab govitecan在经过大量预先治疗的 mTNBC 患者中显示出相当大的单药活性[3]。研究中，共有 108 名患者接受了sacituzumab govitecan，整体缓解率为 33.3%（95% CI，24.6%-43.1%），中位 PFS 为 5.5 个月（95% CI，4.1-6.3）。这一结果与化疗反应率的历史数据相比具有优势，从而FDA 于 2020 年 4 月加速批准sacituzumab govitecan。
在该批准后不久，sacituzumab govitecan的确认性 Ⅲ期试验（ASCENT；NCT02574455）的结果报告了 与mTNBC 化疗（艾立布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）的比较。该试验证明了sacituzumab govitecan的生存获益，与化疗相比，显着改善了中位 PFS（5.6 对 1.7 个月；HR，0.41；P <.0001）和中位 OS（12.1 对 6.7 个月；HR，0.48；P<.0001)[4] 。
Ladiratuzumab vedotin 是一种以LIV-1为靶点的创新ADC，通过可以被蛋白酶切割的连接子，将靶向LIV-1的单克隆抗体与细胞毒素MMAE连接在一起，已被开发用于复发/难治性 TNBC 患者[5]。
一项Ⅰ期开放标签、剂量递增研究（NCT01969643）临床， Ladiratuzumab vedotin作为一种单一疗法，探究其在 LIV-1 阳性晚期或转移性乳腺癌患者（包括 51 名 mTNBC 患者）中的安全性和耐受性。该试验的初步结果显示，客观缓解率 (ORR) 为 32%，临床受益率 (CBR) 为 36%，耐受性良好 [6]。
与免疫疗法相结合，Ladiratuzumab vedotin与 帕博利珠单抗的协同作用在一项单臂、开放标签、Ⅰb/Ⅱ期研究中，包括 26 名 mTNBC 患者，研究显示，经过至少 3 个月的随访，ORR 为 54%[7]。
在临床前研究中，抗 HER2 ADC 介导的旁观者杀伤作用显示出对 HER2 低表达肿瘤（包括 HER2 IHC 1+ 或 2+）和 HER3 阳性肿瘤的抗肿瘤作用[8]。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种靶向HER2的ADC，通过酶促裂解四肽连接子（GGFG）将人源化曲妥珠 IgG1单抗与一种新型拓扑异构酶1抑制剂链接在一起，靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内。
该药物在 HER2 低表达的乳腺癌中表现出抗肿瘤活性，在 1b 期试验中，ORR 为 37.0%，反应持续时间为 10.4 个月[9]。2019年12月，该药被FDA批准用于治疗至少已接受过两种或以上抗HER2疗法的不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。
目前，多项探索Trastuzumab deruxtecan在广泛表达HER2肿瘤中的活性的临床试验正在进行中，已有的初步结果显示出Trastuzumab deruxtecan具有改变HER2+肿瘤治疗模式的潜力。
除了上述药物外，新靶点的发现对ADC药物拓展新适应症至关重要，全球范围内，ADC药物多个新靶点正在研发中。下表概述了各种临床试验和生物标志物的结果。
转移性三阴性乳腺癌临床试验总结和生物标志物的疗效分析
总体而言，随着越来越多肿瘤靶向疗法的问世，肿瘤的治疗模式也日趋个体化，选用精准的治疗方案，对于三阴性乳腺癌患者来说具有重要意义。在过去几年中，在了解 TNBC 生物学和以精准疗法靶向 TNBC 方面都取得了重大进展。近年来，随着 ADC 技术的逐渐成熟，未来有望进一步改善TNBC患者生存。
[1] Nagayama A, Ellisen LW, Chabner B, Bardia A. Antibody-drug conjugates for the treatment of solid tumors: clinical experience and latest developments. Target Oncol. 2017;12(6):719-739. doi:10.1007/s11523-017-0535-0.
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[3] Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, Tolaney SM, Isakoff SJ, Diamond JR et al. Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751. doi:10.1056/NEJMoa1814213.
[4] Bardia A, Tolaney SM, Loirat D, et al. LBA17 ASCENT: a randomized phase III study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with previously treated metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Ann Oncol. 2020;31(Suppl 4):S1149-S1150. doi:10.1016/j.annonc.2020.08.2245.
[5] Sussman D, Smith LM, Anderson ME, et al. SGN-LIV1A: a novel antibody-drug conjugate targeting LIV-1 for the treatment of metastatic breast cancer. Mol Cancer Ther. 2014;13(12):2991-3000. doi:10.1158/1535-7163.MCT-13-0896.
[6] Modi S, Pusztai L, Forero A, et al. Phase 1 study of the antibody-drug conjugate SGN-LIV1A in patients with heavily pretreated triple-negative metastatic breast cancer. Cancer Res. 2018;78(Suppl 4):abstr PD3-14. doi:10.1158/1538-7445.sabcs17-pd3-14
[7] Han HS, Alemany CA, Brown-Glaberman UA, et al. SGNLVA-002: single-arm, open label phase Ib/II study of ladiratuzumab vedotin (LV) in combination with pembrolizumab for first-line treatment of patients with unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2019;37(15 Suppl):abstr TPS1110. doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS1110
[8] Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, Naito H, Agatsuma T. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016;107(7):1039-1046. doi:10.1111/cas.12966
[9] Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low-expressing advanced breast cancer: results from a phase Ib study. J Clin Oncol. 2020;38(17):1887-1896. doi:10.1200/JCO.19.02318.
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