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强强联手！免疫检查点抑制剂联合ADC疗法能否再创辉煌？

2022年07月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本文对目前ADC和免疫检查点抑制剂在乳腺癌中的临床应用进行了系统性回顾，并评估了它们联合使用的可能性，分析了正在进行的试验以及这种联合治疗的早期疗效和安全性结果。

自20多年前曲妥珠单抗获批上市以来，靶向肿瘤细胞的系统治疗方案一直在晚期乳腺癌治疗中发挥着重要的作用。随后，曲妥珠单抗被作为药物递送系统，研发出了一系列的抗体偶联药物（ADC），进一步改善了晚期乳腺癌患者的生存。

与此同时，近年来，多种免疫检查点抑制剂，包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂以及CTLA-4抑制剂均显示出有希望的治疗结果，尤其是针对晚期三阴性乳腺癌（TNBC）。目前，多种ADC药物以及免疫检查点抑制剂均被获批用于晚期乳腺癌患者的治疗。随着越来越多新型ADC药物以及免疫检查点抑制剂的问题，以及鉴于二者之间潜在的协同作用，它们之间的联合使用或许会带来更显著的临床效果^[1]。

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ADC联合免疫检查点抑制剂治疗晚期乳腺癌是否合理？

众所周知，癌细胞死亡具有多种潜在机制，包括不会产生显著免疫反应的细胞凋亡和自噬。相比之下，肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡对人体适应性免疫的刺激，主要通过释放损伤相关的分子模式，导致树突细胞的活化，抗原呈递以及T细胞的活化。而众多化疗药物，如蒽环类、环磷酰胺、铂类、紫杉醇等，都可以通过诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡与免疫治疗产生协同作用。而ADC搭载的细胞毒性药物同样可以诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡。

多项研究表明，ADC药物搭载的细胞毒性药物，例如微管蛋白抑制剂以及拓扑异构酶抑制剂，可以直接激活并促进树突状细胞的成熟。这意味着，ADC或许存在免疫激活功能，与免疫检查点抑制剂存在协同作用。在对免疫治疗耐药的HER2阳性乳腺癌模型中，一些学者证实了ADC药物，T-DM1联合免疫检查点抑制剂以有效^[2]。

同时，ADC药物所搭载的一些细胞毒性药物会诱导肿瘤细胞表面的主要组织相容复合物1（MHC1）的表达，或可增强免疫治疗的反应。因为，肿瘤细胞逃避免疫系统追杀的一个重要方式，就是降低自身细胞表面MHC1的表达。当然，也有研究报道了，ADC药物所搭载的一些细胞毒性药物会诱导肿瘤细胞表面PD-L1的表达^[3]。

除了直接杀死癌细胞，一些化疗药物还兼具特定的免疫刺激活性，可以直接增强濒死癌细胞抗原的暴露，以及激活树突细胞、CD4+ 和 CD8+ T 细胞、自然杀伤细胞等抗癌细胞，抑制Treg、M2 巨噬细胞和髓源性抑制细胞等促癌细胞的活性。

当然，ADC不仅会促进免疫治疗活性，免疫检查点抑制剂也会增强ADC药物的活性。多年前就有学者发现，抗HER2单克隆抗体的抗肿瘤活性不仅通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC），也依赖T细胞的活性，同时曲妥珠单抗引发的ADCC效应也会影响人体自身的适应性免疫。2016年，Gerber H-P等人在小鼠模型中发现，抗HER2单克隆抗体治疗乳腺癌的活性取决于细胞毒性T细胞的活性以及干扰素的分泌，PD-1抑制剂可以显著增强抗HER2单克隆抗体的疗效。随后的研究进一步证实，CTLA-4抑制剂可以增强ADC对乳腺癌的杀伤力[4]。

此外，免疫检查点抑制剂与曲妥珠单抗的联合使用，可以逆转部分患者对于靶向治疗的耐药性。例如，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗治疗晚期PD-L1阳性HER2阳性乳腺癌，产生了持久的临床获益，安全性也较好。并且，越来越多的证据表明，同时使用免疫检查点抑制剂和化疗会产生1+1＞2的效果。免疫检查点抑制剂联合化疗早已成为多种癌症的标准治疗方案，例如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等。

综上所述，将ADC药物与免疫检查点抑制剂联合使用，理论上可以产生更强大的疗效，从而让晚期癌症患者，尤其是经过多种治疗方案的患者获得更大的生存获益。

ADC联合免疫检查点抑制剂的疗效和安全性

目前，ADC与免疫检查点抑制剂的联合早已在多种癌症中进行了临床试验，包括膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌以及卵巢癌，且显示除了良好的疗效。目前，针对乳腺癌的ADC联合免疫检查点抑制剂疗法已有十多个临床试验正在进行中，大多是I、II期临床，处于初步探索阶段。

在一项小型Ib期临床研究中，经曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗无效后的晚期转移性乳腺癌患者，接受T-DM1联合帕博利珠单抗治疗，对于PD-L1 CPS＜1的患者ORR为29%。PFS 2.9个月，而PD-L1 CPS ≥1的患者，ORR为33%，PFS 8.7个月。同样地，一项小型Ib期临床研究中，T-DXd联合纳武利尤单抗治疗未经选择的晚期转移性乳腺癌患者，在HER2阳性和低表达队列，ORR分别为59.4%和37.5%，相应的PFS分别为8.6个月和6.3个月^[5]。

然而，并非所有的临床研究都显示ADC联合免疫检查点抑制剂的组合是有效的。在 KATE-2 研究中，202 名经曲妥珠单抗联合紫杉烷治疗过的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者被随机分配 (2:1) 到 T-DM1 联合阿替利珠单抗或安慰剂 (n = 69)治疗，结果显示两组患者PFS没有明显差异，但PD-L1阳性亚组获得了PFS优势^[6]。因此，该研究的作者提出，优化选择 PD-L1 阳性、HER2 阳性疾病患者亚群最有可能从ADC联合免疫检查点治疗中获益。

一般而言，免疫检查点抑制剂的不良反应具有迟发性，主要影响皮肤、胃肠道、内分泌、肺以及肌肉组织，同时使用两种免疫检查点抑制剂会导致更高的停药率和高级别不良反应。ADC治疗的毒性主要与所搭载的细胞毒性药物有关，包括血液毒性、神经毒性、肝毒性等等。二者毒性的叠加可能会抵消潜在治疗的益处。

幸运地是，迄今为止的早期临床试验并未发现ADC联合免疫检查点抑制剂显示出显著的附加毒性。从目前公布的数据来看，ADC联合免疫检查点抑制剂虽然会增加不良反应的发生率，但与之前二者单独使用没有太大差异。常见的不良反应主要是恶性、疲劳、脱发、中性粒细胞减少、胃肠道毒性以及ADC药物相关的间质性肺病、眼毒性等等。

总体而言，ADC联合免疫检查点抑制剂已初步在晚期乳腺癌患者中显示出良好的治疗效果，二者之间潜在的协同作用可以克服二者单独使用时的耐药性。目前，众多相关临床试验正在进行中，希望能早期取得积极的结果，造福更多乳腺癌患者。

参考文献

1. Saini KS, Punie K, Twelves C, et al. Antibody-drug conjugates, immune-checkpoint inhibitors, and their combination in breast cancer therapeutics. Expert Opin Biol Ther. 2021;21(7):945-962.

2. Stagg J, Loi S, Divisekera U, Ngiow SF, Duret H, Yagita H, Teng MW, Smyth MJ. Anti-ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferons and synergizes with anti-PD-1 or anti-CD137 mAb therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Apr 26;108(17):7142-7.

3. Bianchini G, Gianni L. The immune system and response to HER2-targeted treatment in breast cancer. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):e58-68.

4. Gerber HP, Sapra P, Loganzo F, May C. Combining antibody-drug conjugates and immune-mediated cancer therapy: What to expect?. Biochem Pharmacol. 2016;102:1-6.

5. Waks AG, Keenan T, Li T, et al. A phase Ib study of pembrolizumab (pembro) plus trastuzumab emtansine (T-DM1) for metastatic HER2 + breast cancer (MBC). J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):1046.

6. Emens LA, Esteva FJ, Beresford M, et al. Trastuzumab emtansine plus atezolizumab versus trastuzumab emtansine plus placebo in previously treated, HER2-positive advanced breast cancer (KATE2): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet Oncol. 2020;21(10):1283–1295.

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka

2022年07月12日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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