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一文全面了解！乳腺癌ADC治疗不良反应管理与临床实践

2022年07月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着一系列新的靶向药物获批上市，转移性乳腺癌（mBC）的治疗取得了显著进展。其中，以T-DM1、T-DXd为代表的抗体偶联药物（ADC）更是颠覆了晚期乳腺癌治疗的格局，展现出良好的治疗效果为患者带来了新的希望。然而，任何一种新的抗癌疗法的成功，除了疗效，临床工作者还需要学习如何预防、监测和管理与治疗相关的不良事件。

作为长期接触ADC治疗的专家，近日，来自马萨诸塞州总医院癌症中心的Aditya Bardia博士，联合其他资深医疗机构的学者，在The Oncologist杂志上发表了一篇文章，以T-DXd为例，对ADC临床应用中常见的不良反应，包括恶心和呕吐、中性粒细胞减少症、间质性肺病、心脏毒性风险和其他不良事件的实际情况和处理进行了系统回顾^[1]。

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背景

抗体-药物偶联物（ADC）是一类生物药物，旨在作为治疗癌症的靶向疗法。与传统的化学疗法不同，ADC 旨在靶向和杀死肿瘤细胞，同时保留健康细胞。ADC一般是由抗癌药物与特异性靶向特定肿瘤抗原的抗体连接形成复杂分子。

其中，抗体将自身附着在癌细胞表面的抗原上，抗体与抗原之间的生化反应在肿瘤细胞中触发信号，然后肿瘤细胞将抗体与连接的细胞毒素一起吸收或内化。ADC 被内化后，细胞毒素会杀死癌症。这种靶向限制了副作用，并提供了比其他化疗药物更宽的治疗窗口^[2]。

一般而言，由于ADC药物的结构较为复杂，且不同ADC药物的设计之间存在较大差异。即使同一靶点的不同药物，由于识别位点、连接位点、连接子及所连接小分子的不同，它们的毒性也会有所不同，引发的药物副作用也各不相同。本文以T-DXd为例，对ADC的药物常见的不良反应及处理措施进行了回顾性分析和总结。

ADC治疗常见的不良反应的预防及处理

恶心及呕吐

恶心及呕吐（N/V）是临床上ADC治疗最常见的不良反应之一，大多数患者在接受 ADC治疗期间报告了 N/V，严重影响患者的生活质量，但目前尚未有研究明确指出，该给予何种止吐方案^[3]。本文作者在临床实践中发现，与ADC相关的 N/V 可以通过治疗前使用止吐药得到有效管理。

一般而言，在ADC治疗前一天使用昂丹司琼、地塞米松以及一种神经激肽-1受体拮抗剂（阿瑞匹坦），可以有效N/V的发生率。患者接受ADC治疗后，标准预防恶心呕吐的药物（例如，丙氯拉嗪、地塞米松、昂丹司琼、奥氮平）等仍然可以在院外使用以应对突发情况，但由于治疗前的预防措施，需要的频率较低。

中性粒细胞减少症

血液学不良反应是ADC药物最常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板较少症等。本文作者所在机构的临床试验和实际经验均表明，ADC应用过程中中性粒细胞减少症非常常见。

一般而言，中性粒细胞减少症可以通过停药或减少剂量来控制，目前没有关于使用重组人粒细胞集落刺激因子的具体建议，通常根据患者的具体因素确定。由于大多数患者往往经过多种治疗方案，骨髓储备早已耗尽，重组人粒细胞集落刺激因子的疗效可能不佳，在这种情况下，减少药物剂量或停药可能是一种更有效的方法[4]。

需要快速抗肿瘤反应的患者，由于无法降低药物剂量，可能会从重组人粒细胞集落刺激因子治疗中受益更多。在作者的临床实践中，短效生长因子连续使用2-3 天可能是提升白细胞（WBC）有效且快速的方法。此外，还可以在治疗的第2天添加长效重组人粒细胞集落刺激因子以预防此不良反应的发生。

间质性肺病

间质性肺病（ILD）是药物相关性肺毒性中最常见的类型，抗肿瘤药物是引起药物相关性ILD中最常见的原因。此前，T-DXd在临床试验过程中诱发的ILD曾导致患者死亡^[5]。因此，在与患者讨论治疗选择时，ILD 作为一种潜在的不可逆和致命 AE 的风险是一个重要的问题。

对于ILD，基线肺部评估、警惕监测和及时管理可能会降低发生严重 ILD 的风险。在开始ADC治疗之前，患者应完成临床病史和体格检查，以排除任何潜在的呼吸问题。该评估可能会确定有关患者的肺功能测试 (PFT)、慢性阻塞性肺病史、先前存在的 ILD 和吸烟史的问题^[6]。脉搏血氧仪可用于测量患者的氧饱和度，理想情况下，在室内空气中氧饱和度应为 90%-95% 或更高。

一旦开始 ADC治疗，建议经常监测 ILD。看似轻微的症状可能是 ILD 的迹象；因此，应指导患者立即报告任何指示性体征和症状，包括咳嗽、发烧、呼吸急促或任何新的或恶化的呼吸道症状。在作者所在机构疾病监测的过程中，每 8-12 周进行一次常规再分期扫描（胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描 [CT] 扫描或 PET-CT），同时即使患者无症状，也需要检查是否有肺损伤迹象。

如果患者出现肺部症状，并且怀疑 ILD，则应进行进一步检查以排除症状的原因，这可能与 COVID-19 或其他感染、肺栓塞或进展肺转移。管理可能会因疾病的起源而异。如果确认与是治疗相关的 ILD，应根据 ILD 的等级减量或停药。此外，根据处方信息，建议及时给予皮质类固醇和支持治疗。

心脏毒性风险

心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性，LVEF 降低是与 HER2 靶向治疗相关的已知风险。因此，虽然ADC药物的心脏毒性一般较轻微，但是在ADC治疗给药前仍旧需要仔细评估患者基线左心室功能。然后，继续ADC治疗的同时，定期重复评估。如果检测到 LVEF 降低，建议减少药物剂量或停药。

总结

总体而言，ADC类药物的出现显著改善了晚期HER2阳性乳腺癌患者的生存，但与 ADC治疗相关的 AE也很常见。因此做好患者咨询以确保彻底了解风险和益处对于最大限度地提高治疗益处至关重要。根据作者的临床经验，N/V 对患者生活质量的影响最大。在接受 T-DXd 治疗的患者中常观察到 N/V 和中性粒细胞减少症，这与临床研究数据一致。不过，积极的干预可以有效控制不良反应，改善患者生活质量。

参考文献

1. Bardia A, Harnden K, Mauro L, Pennisi A, Armitage M, Soliman H. Clinical Practices and Institutional Protocols on Prophylaxis, Monitoring, and Management of Selected Adverse Events Associated with Trastuzumab Deruxtecan [published online ahead of print, 2022 Jun 1]. Oncologist. 2022;oyac107.

2. Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, Abe Y, Agatsuma T. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

3. Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.

4. Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154.

5. Stankowicz M, Mauro L, Harnden K, Pennisi A. Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting with Trastuzumab Deruxtecan: A Case Series. Breast Care (Basel). 2021;16(4):408-411.

6. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers J, Richeldi L, Wilson KC. The 2018 Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Guidelines: Surgical Lung Biopsy for Radiological Pattern of Probable Usual Interstitial Pneumonia Is Not Mandatory. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(9):1089-1092.

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka

2022年07月13日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享获益良多

2022年07月09日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

不良反应管理与临床实践

2022年07月08日

石常庆

沛县人民医院 | 肿瘤科

乳腺癌ADC治疗不良反应管理与临床实践